未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求 201011-吳軍 深圳

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1、未來GMP對無菌制劑的要求吳軍2010.11深圳1目錄：第一部分：無菌生產(chǎn)現(xiàn)狀分析第二部分：未來GMP修訂的思路第三部分：GMP對無菌生產(chǎn)難點的關(guān)鍵點理解第四部分：GMP(征求意見稿）對制藥企業(yè)的影響與對策2第一部分：無菌生產(chǎn)現(xiàn)狀分析3從“欣弗”事件給我們的啟示？藥品生產(chǎn)的目標(biāo)是什么？藥品風(fēng)險意識有什么風(fēng)險?從哪兒來?對什么有影響?嚴(yán)重程度怎樣?我們?nèi)绾螒?yīng)對?無菌生產(chǎn)風(fēng)險控制技術(shù)是一項系統(tǒng)工程藥物開發(fā)工藝開發(fā)設(shè)施、設(shè)備生產(chǎn)過程控制QC檢驗4USP注射劑無菌測試結(jié)果試驗?zāi)康模翰缓细竦目赡苄?%)試驗批量：60,000支試驗方法：按美國藥典無菌測試方法真實的不合格率測試20支樣品不

2、合格的可能性測試40支樣品不合格的可能性1％18.2%33.1%5％64.2%87.2%15％96.1%99.8%30％99.9%100.0%5藥品中微生物污染的特殊性是能繁殖的活細(xì)胞生物。數(shù)量少而分布不均勻。多數(shù)處于受損傷狀態(tài)。生存環(huán)境的多樣性及復(fù)雜性。6無菌操作中的污染活性污染種類源頭污染控制的監(jiān)測（FDAEU/PIC）常規(guī)設(shè)施設(shè)計用高效過濾空氣來清洗非活性的污染（粒子）主要源于設(shè)備，衣物，水和外部空氣7污染類型舉例來源（舉例）處理方法（舉例）非活性（粒子）金屬斑點衣物纖維儀器人員衣物外部空氣供水懸浮粒子由高效過濾器過濾接觸部分清潔和滅菌純化水系統(tǒng)活性（微生物）細(xì)菌酵母，霉

3、菌人員水外部空氣儀器工具輔料活性物質(zhì)有限的無菌核心區(qū)干擾懸浮粒子由高效過濾器過濾溶液無菌過濾（0.2um）蒸汽滅菌或零件的輻射滅菌內(nèi)毒素（通常與空氣中的細(xì)菌無關(guān)）來源于某種有機體細(xì)胞壁（經(jīng)常水生的）潮濕的設(shè)備或更換零件，或暴露一段時間后的容器/密封容器加熱的苛性鈉溶液高溫（大于200度）時間視情況而定ISPE：無菌設(shè)施設(shè)計規(guī)范P168廠房/房間人員無菌工藝生產(chǎn)線工藝人流物流布局HVAC/公用工程*日常無菌保證培養(yǎng)基灌裝QA/QC消毒操作偏差&環(huán)境控制趨勢RichardL.Friedman,M.S.藥物評價及研究中心法規(guī)辦公室，美國FDA*包括設(shè)計及維護9無菌制劑GMP檢查范圍注

4、射劑產(chǎn)品工藝研發(fā)、設(shè)計和轉(zhuǎn)移注射劑溶液配制操作注射劑溶液除菌過濾注射劑培養(yǎng)基灌裝濕熱滅菌操作與控制干熱滅菌柜和除熱源操作干熱隧道滅菌和除熱源操作無菌操作區(qū)域更衣注射劑包裝容器灌裝與密閉操作凍干注射劑產(chǎn)品操作注射劑檢驗和取樣操作10目前主要存在的問題：設(shè)施方面環(huán)境控制與監(jiān)測滅菌工藝除菌過濾工藝研究與驗證無菌生產(chǎn)操作（更衣/消毒/員工操作）微生物實驗室控制11與國外GMP無菌要求差異：事前控制生產(chǎn)過程的風(fēng)險分析與評估過程設(shè)計處方設(shè)計滅菌工藝設(shè)計工藝設(shè)計工藝審查檢驗方法設(shè)計實驗室控制設(shè)施、設(shè)備設(shè)計、安裝與驗證潔凈等級在線清潔與滅菌裝置工藝驗證（公用系統(tǒng)、無菌工藝、檢驗方法）12與國外

5、GMP無菌要求差異：事中控制環(huán)境的潔凈度和衛(wèi)生管理清潔人員培訓(xùn)環(huán)境監(jiān)控原材料的質(zhì)量質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定取樣質(zhì)量檢測質(zhì)量控制與記錄清潔SOP在線滅菌電子記錄包裝、儲存和運輸適宜的存儲條件13生產(chǎn)過程中質(zhì)量控制要點：事后控制OOS處理質(zhì)量調(diào)查污染菌種鑒別、分離、存放產(chǎn)品處理14第二部分：未來GMP修訂的思路15GMP修訂的指導(dǎo)思想在科學(xué)性上反映當(dāng)代的藥品生產(chǎn)科學(xué)技術(shù)水平和監(jiān)管經(jīng)驗；在可行性上掌握企業(yè)可以執(zhí)行，監(jiān)管有據(jù)可依；在先進性上有助于藥品的安全有效和質(zhì)量可控；在系統(tǒng)性上體現(xiàn)內(nèi)容相輔，完整嚴(yán)密；在經(jīng)濟上考慮投資能夠在藥品質(zhì)量和安全方面獲得收益。16GMP修訂的原則原則一：力求結(jié)構(gòu)嚴(yán)謹(jǐn)，

6、原則二：責(zé)權(quán)分明，原則三：概念定義清晰，原則四：語言平實易懂，原則五：注重科學(xué)性，原則六：強調(diào)指導(dǎo)性。17新版GMP框架GMP基本要求無菌藥品原料藥生物制品血液制品中藥制劑放射性藥品醫(yī)用氣體中藥飲片確認(rèn)和驗證計算機系統(tǒng)原輔料和包裝材料的取樣參數(shù)放行藥用輔料18新版GMP的主要特點強調(diào)了指導(dǎo)性、可操作性和可檢查性；強調(diào)系統(tǒng)性和流程性強調(diào)文件化的質(zhì)量保證體系各個關(guān)鍵環(huán)節(jié)的基本要求強調(diào)驗證是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基礎(chǔ)驗證要求貫穿各個章節(jié)強調(diào)風(fēng)險控制是各個關(guān)鍵環(huán)節(jié)的控制目標(biāo)各章節(jié)的原則制定19符合要求有效運行持續(xù)改善追求卓越GMP執(zhí)行水平GMP意識正確的能力正確的態(tài)度正確的方法20第三部分：G

7、MP對無菌生產(chǎn)難點的關(guān)鍵點理解21附錄一：無菌產(chǎn)品第一章范圍第二章原則第三章潔凈級別及監(jiān)測第四章隔離操作技術(shù)第五章吹罐封技術(shù)第六章人員第七章廠房第八章設(shè)備第九章消毒第十章生產(chǎn)管理第十一章滅菌工藝第十二章滅菌方法第十三章無菌藥品的最終處理第十四章質(zhì)量控制22主要變化項目范圍的變化潔凈等級劃分與控制要求的變化軋蓋間的環(huán)境要求環(huán)境控制的方式和監(jiān)控手段的變化無菌生產(chǎn)風(fēng)險控制的手段的完善滅菌前微生物負(fù)荷控制的手段無菌模擬灌裝要求的具體化。。。。23對無菌制劑企業(yè)的影響潔凈區(qū)級別劃分靜態(tài)-動態(tài)的變更，送