2010版GMP無(wú)菌及非無(wú)菌要求的制劑生產(chǎn)潔凈度要求.doc

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1、09版GMP無(wú)菌及非無(wú)菌要求的制劑生產(chǎn)潔凈度要求無(wú)菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個(gè)級(jí)別：A級(jí)：相當(dāng)于100級(jí)（層流）高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如：灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區(qū)域及無(wú)菌裝配或連接操作的區(qū)域。通常用層流操作臺(tái)(罩)來(lái)維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。層流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m／s。應(yīng)有數(shù)據(jù)證明層流的狀態(tài)并須驗(yàn)證。在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用單向流或較低的風(fēng)速。B級(jí)：相當(dāng)于100級(jí)（動(dòng)態(tài)）指無(wú)菌配制和灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)操作A級(jí)區(qū)所處的背景區(qū)域。C級(jí)（相當(dāng)于10,0

2、00級(jí)）和D級(jí)（相當(dāng)于100,000級(jí)）指生產(chǎn)無(wú)菌藥品過(guò)程中重要程度較次的潔凈操作區(qū)。以上各級(jí)別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定如下表：懸浮粒子最大允許數(shù)／立方米（a）潔凈度級(jí)別靜態(tài)(b)動(dòng)態(tài)(b)≥0.5m(d)≥5μm≥0.51μm(d)≥5μmA級(jí)35001(e)35001(a)B級(jí)(c)35001(e)350,0002,000C級(jí)(c)350,0002,0003,500,00020,000D級(jí)(c)3,500,00020,000不作規(guī)定(f)不作規(guī)定(f)注：(a)指根據(jù)光散射懸浮粒子測(cè)試法，在指定點(diǎn)測(cè)得等

3、于和／或大于粒徑標(biāo)準(zhǔn)的空氣懸浮粒子濃度。應(yīng)對(duì)A級(jí)區(qū)“動(dòng)態(tài)”的懸浮粒子進(jìn)行頻繁測(cè)定，并建議對(duì)B級(jí)區(qū)“動(dòng)態(tài)”也進(jìn)行頻繁測(cè)定。A級(jí)區(qū)和B級(jí)區(qū)空氣總的采樣量不得少于1米3，C級(jí)區(qū)也宜達(dá)到此標(biāo)準(zhǔn)。(b)生產(chǎn)操作全部結(jié)束，操作人員撤離生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)并經(jīng)15～20分鐘自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)達(dá)到表中的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。藥品或敞口容器直接暴露環(huán)境的懸浮粒子動(dòng)態(tài)測(cè)試結(jié)果應(yīng)達(dá)到表中A級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)。灌裝時(shí)，產(chǎn)品的粒子或微小液珠會(huì)干擾灌裝點(diǎn)的測(cè)試結(jié)果，可允許這種情況下的測(cè)試結(jié)果并不始終符合標(biāo)準(zhǔn)。(c)為了達(dá)到B、C、D級(jí)區(qū)的要求，空氣換氣次

4、數(shù)應(yīng)根據(jù)房間的功能、室內(nèi)的設(shè)備和操作人員數(shù)決定?？照{(diào)凈化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)配有適當(dāng)?shù)慕K端過(guò)濾器，如：A、B和C級(jí)區(qū)應(yīng)采用不同過(guò)濾效率的高效過(guò)濾器(HEPA)。(d)本附錄中“靜態(tài)”及“動(dòng)態(tài)”條件下懸浮粒子最大允許數(shù)基本上對(duì)應(yīng)于ISO14644-10.5μm懸浮粒子的潔凈度級(jí)別。(e)這些區(qū)域應(yīng)完全沒(méi)有大于或等于5μm的懸浮粒子，由于無(wú)法從統(tǒng)計(jì)意義上證明不存在任何懸浮粒子，因此將標(biāo)準(zhǔn)設(shè)成1個(gè)／米3，但考慮到電子噪聲、光散射及二者并發(fā)所致的誤報(bào)因素，可采用20個(gè)／米3的限度標(biāo)準(zhǔn)。在進(jìn)行潔凈區(qū)確認(rèn)時(shí)，應(yīng)達(dá)到規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)。(

5、f)須根據(jù)生產(chǎn)操作的性質(zhì)來(lái)決定潔凈區(qū)的要求和限度。溫度、相對(duì)濕度等其它指標(biāo)取決于產(chǎn)品及生產(chǎn)操作的性質(zhì)，這些參數(shù)不應(yīng)對(duì)規(guī)定的潔凈度造成不良影響。潔凈區(qū)微生物監(jiān)控的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)(a)如下：浮游菌沉降菌(90mm)表面微生物級(jí)別Cfu／m3cfu／4小時(shí)(b)接觸碟(55mm)cfu／碟5指手套cfu／手套A級(jí)<1<1

6、符合下表中規(guī)定的相應(yīng)級(jí)別的潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行，未列出的操作可參照下表在適當(dāng)級(jí)別的潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行：潔凈度級(jí)別最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例C級(jí)背景下的局部A級(jí)高污染風(fēng)險(xiǎn)(a)的產(chǎn)品灌裝(或灌封)C級(jí)產(chǎn)品灌裝(或灌封)高污染風(fēng)險(xiǎn)(b)產(chǎn)品的配制和過(guò)濾滴眼劑、眼膏劑、軟膏劑、乳劑和混懸劑的配制、灌裝(或灌封)直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理D級(jí)軋蓋灌裝前物料的準(zhǔn)備產(chǎn)品配制和過(guò)濾(指濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配)直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗注：(a)此處的高污染風(fēng)險(xiǎn)是指產(chǎn)品容易長(zhǎng)菌、灌裝速度很慢、灌裝用容器為

7、廣口瓶、容器須暴露數(shù)秒后方可密閉等狀況；(b)此處的高污染風(fēng)險(xiǎn)是指產(chǎn)品容易長(zhǎng)菌、配制后需等待較長(zhǎng)時(shí)間方可滅菌或不在密閉容器中配制等狀況。潔凈度級(jí)別非最終滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌操作示例B級(jí)背景下的A級(jí)產(chǎn)品灌裝(或灌封)、分裝、壓塞、軋蓋灌裝前無(wú)法除菌過(guò)濾的藥液或產(chǎn)品的配制凍干過(guò)程中產(chǎn)品處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運(yùn)直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配、存放以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運(yùn)無(wú)菌原料藥的粉碎、過(guò)篩、混合、分裝B級(jí)凍干過(guò)程中產(chǎn)品處于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)

8、運(yùn)C級(jí)灌裝前可除菌過(guò)濾的藥液或產(chǎn)品的配制產(chǎn)品的過(guò)濾D級(jí)直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌非無(wú)菌操作：口服液體、固體、腔道用藥(含直腸用藥)、表皮外用藥品、非無(wú)菌的眼用制劑暴露工序及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，應(yīng)參照“無(wú)菌藥品”附錄中D級(jí)潔凈區(qū)的要求設(shè)置與管理。