未來(lái)GMP對(duì)無(wú)菌制劑廠房設(shè)施的要求 201011-吳軍 深圳

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1、未來(lái)GMP對(duì)無(wú)菌制劑的要求吳軍2010.11深圳1目錄：第一部分：無(wú)菌生產(chǎn)現(xiàn)狀分析第二部分：未來(lái)GMP修訂的思路第三部分：GMP對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)難點(diǎn)的關(guān)鍵點(diǎn)理解第四部分：GMP(征求意見(jiàn)稿）對(duì)制藥企業(yè)的影響與對(duì)策2第一部分：無(wú)菌生產(chǎn)現(xiàn)狀分析3從“欣弗”事件給我們的啟示？藥品生產(chǎn)的目標(biāo)是什么？藥品風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)有什么風(fēng)險(xiǎn)?從哪兒來(lái)?對(duì)什么有影響?嚴(yán)重程度怎樣?我們?nèi)绾螒?yīng)對(duì)?無(wú)菌生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)控制技術(shù)是一項(xiàng)系統(tǒng)工程藥物開(kāi)發(fā)工藝開(kāi)發(fā)設(shè)施、設(shè)備生產(chǎn)過(guò)程控制QC檢驗(yàn)4USP注射劑無(wú)菌測(cè)試結(jié)果試驗(yàn)?zāi)康模翰缓细竦目赡苄?%)試驗(yàn)批量：60,000支試驗(yàn)方法：按美國(guó)藥典無(wú)菌測(cè)試方法真實(shí)的不合格率測(cè)試20支樣品不

2、合格的可能性測(cè)試40支樣品不合格的可能性1％18.2%33.1%5％64.2%87.2%15％96.1%99.8%30％99.9%100.0%5藥品中微生物污染的特殊性是能繁殖的活細(xì)胞生物。數(shù)量少而分布不均勻。多數(shù)處于受損傷狀態(tài)。生存環(huán)境的多樣性及復(fù)雜性。6無(wú)菌操作中的污染活性污染種類源頭污染控制的監(jiān)測(cè)（FDAEU/PIC）常規(guī)設(shè)施設(shè)計(jì)用高效過(guò)濾空氣來(lái)清洗非活性的污染（粒子）主要源于設(shè)備，衣物，水和外部空氣7污染類型舉例來(lái)源（舉例）處理方法（舉例）非活性（粒子）金屬斑點(diǎn)衣物纖維儀器人員衣物外部空氣供水懸浮粒子由高效過(guò)濾器過(guò)濾接觸部分清潔和滅菌純化水系統(tǒng)活性（微生物）細(xì)菌酵母，霉

3、菌人員水外部空氣儀器工具輔料活性物質(zhì)有限的無(wú)菌核心區(qū)干擾懸浮粒子由高效過(guò)濾器過(guò)濾溶液無(wú)菌過(guò)濾（0.2um）蒸汽滅菌或零件的輻射滅菌內(nèi)毒素（通常與空氣中的細(xì)菌無(wú)關(guān)）來(lái)源于某種有機(jī)體細(xì)胞壁（經(jīng)常水生的）潮濕的設(shè)備或更換零件，或暴露一段時(shí)間后的容器/密封容器加熱的苛性鈉溶液高溫（大于200度）時(shí)間視情況而定ISPE：無(wú)菌設(shè)施設(shè)計(jì)規(guī)范P168廠房/房間人員無(wú)菌工藝生產(chǎn)線工藝人流物流布局HVAC/公用工程*日常無(wú)菌保證培養(yǎng)基灌裝QA/QC消毒操作偏差&環(huán)境控制趨勢(shì)RichardL.Friedman,M.S.藥物評(píng)價(jià)及研究中心法規(guī)辦公室，美國(guó)FDA*包括設(shè)計(jì)及維護(hù)9無(wú)菌制劑GMP檢查范圍注

4、射劑產(chǎn)品工藝研發(fā)、設(shè)計(jì)和轉(zhuǎn)移注射劑溶液配制操作注射劑溶液除菌過(guò)濾注射劑培養(yǎng)基灌裝濕熱滅菌操作與控制干熱滅菌柜和除熱源操作干熱隧道滅菌和除熱源操作無(wú)菌操作區(qū)域更衣注射劑包裝容器灌裝與密閉操作凍干注射劑產(chǎn)品操作注射劑檢驗(yàn)和取樣操作10目前主要存在的問(wèn)題：設(shè)施方面環(huán)境控制與監(jiān)測(cè)滅菌工藝除菌過(guò)濾工藝研究與驗(yàn)證無(wú)菌生產(chǎn)操作（更衣/消毒/員工操作）微生物實(shí)驗(yàn)室控制11與國(guó)外GMP無(wú)菌要求差異：事前控制生產(chǎn)過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)分析與評(píng)估過(guò)程設(shè)計(jì)處方設(shè)計(jì)滅菌工藝設(shè)計(jì)工藝設(shè)計(jì)工藝審查檢驗(yàn)方法設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)室控制設(shè)施、設(shè)備設(shè)計(jì)、安裝與驗(yàn)證潔凈等級(jí)在線清潔與滅菌裝置工藝驗(yàn)證（公用系統(tǒng)、無(wú)菌工藝、檢驗(yàn)方法）12與國(guó)外

5、GMP無(wú)菌要求差異：事中控制環(huán)境的潔凈度和衛(wèi)生管理清潔人員培訓(xùn)環(huán)境監(jiān)控原材料的質(zhì)量質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定取樣質(zhì)量檢測(cè)質(zhì)量控制與記錄清潔SOP在線滅菌電子記錄包裝、儲(chǔ)存和運(yùn)輸適宜的存儲(chǔ)條件13生產(chǎn)過(guò)程中質(zhì)量控制要點(diǎn)：事后控制OOS處理質(zhì)量調(diào)查污染菌種鑒別、分離、存放產(chǎn)品處理14第二部分：未來(lái)GMP修訂的思路15GMP修訂的指導(dǎo)思想在科學(xué)性上反映當(dāng)代的藥品生產(chǎn)科學(xué)技術(shù)水平和監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)；在可行性上掌握企業(yè)可以執(zhí)行，監(jiān)管有據(jù)可依；在先進(jìn)性上有助于藥品的安全有效和質(zhì)量可控；在系統(tǒng)性上體現(xiàn)內(nèi)容相輔，完整嚴(yán)密；在經(jīng)濟(jì)上考慮投資能夠在藥品質(zhì)量和安全方面獲得收益。16GMP修訂的原則原則一：力求結(jié)構(gòu)嚴(yán)謹(jǐn)，

6、原則二：責(zé)權(quán)分明，原則三：概念定義清晰，原則四：語(yǔ)言平實(shí)易懂，原則五：注重科學(xué)性，原則六：強(qiáng)調(diào)指導(dǎo)性。17新版GMP框架GMP基本要求無(wú)菌藥品原料藥生物制品血液制品中藥制劑放射性藥品醫(yī)用氣體中藥飲片確認(rèn)和驗(yàn)證計(jì)算機(jī)系統(tǒng)原輔料和包裝材料的取樣參數(shù)放行藥用輔料18新版GMP的主要特點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了指導(dǎo)性、可操作性和可檢查性；強(qiáng)調(diào)系統(tǒng)性和流程性強(qiáng)調(diào)文件化的質(zhì)量保證體系各個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)的基本要求強(qiáng)調(diào)驗(yàn)證是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基礎(chǔ)驗(yàn)證要求貫穿各個(gè)章節(jié)強(qiáng)調(diào)風(fēng)險(xiǎn)控制是各個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)的控制目標(biāo)各章節(jié)的原則制定19符合要求有效運(yùn)行持續(xù)改善追求卓越GMP執(zhí)行水平GMP意識(shí)正確的能力正確的態(tài)度正確的方法20第三部分：G

7、MP對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)難點(diǎn)的關(guān)鍵點(diǎn)理解21附錄一：無(wú)菌產(chǎn)品第一章范圍第二章原則第三章潔凈級(jí)別及監(jiān)測(cè)第四章隔離操作技術(shù)第五章吹罐封技術(shù)第六章人員第七章廠房第八章設(shè)備第九章消毒第十章生產(chǎn)管理第十一章滅菌工藝第十二章滅菌方法第十三章無(wú)菌藥品的最終處理第十四章質(zhì)量控制22主要變化項(xiàng)目范圍的變化潔凈等級(jí)劃分與控制要求的變化軋蓋間的環(huán)境要求環(huán)境控制的方式和監(jiān)控手段的變化無(wú)菌生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)控制的手段的完善滅菌前微生物負(fù)荷控制的手段無(wú)菌模擬灌裝要求的具體化。。。。23對(duì)無(wú)菌制劑企業(yè)的影響潔凈區(qū)級(jí)別劃分靜態(tài)-動(dòng)態(tài)的變更，送