氨基糖苷類抗生素產(chǎn)生菌的代謝調(diào)控與菌種選育

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1、·576·中國抗生素雜志2005年9月第30卷第9期綜述文章編號(hào):100128689(2005)0920576205氨基糖苷類抗生素產(chǎn)生菌的代謝調(diào)控與菌種選育Themetaboliteregulationofaminoglycosidesbiosynthesisandmethodsforimprovementofaminoglycosidesproducingstrains123范銘琦趙敏綜述12FanMing2qiandZhaoMin(1諾丁漢大學(xué)生物學(xué)院,諾丁漢NG72RD英國;2江蘇省微生物研究所,無錫214063)(1SchoolofBiol

2、ogy,TheUniversityofNottingham,NG72RD,Notingham,UK;2JiangsuInstituteofMicrobiology,Wuxi214063)摘要:氨基糖苷類抗生素是目前臨床上重要的抗感染藥物,本文對該類抗生素生物合成的調(diào)控機(jī)理及有關(guān)菌種選育工作的進(jìn)展進(jìn)行了綜述。關(guān)鍵詞:氨基糖苷類抗生素;代謝調(diào)控;菌種選育+中圖分類號(hào):R978.12文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A氨基糖苷類抗生素是指含有氨基糖的一類糖苷物1.1碳源的影響質(zhì),由于它們都含有氨基環(huán)醇的結(jié)構(gòu),又稱為氨基環(huán)醇葡萄糖(Glc)是一種能被菌類快速利用的碳源,它類抗生素

3、。這類抗生素的作用機(jī)制是結(jié)合于細(xì)菌的核能阻遏或抑制次級(jí)代謝作用合成酶的活性,干擾許多[11]糖體上,抑制蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄的初始,以及在轉(zhuǎn)錄過程中的次級(jí)代謝產(chǎn)物的合成。如在產(chǎn)生卡那霉素移位作用,導(dǎo)致密碼子錯(cuò)讀,從而抑制蛋白質(zhì)的合成,(kanamycin,KM)的鏈霉菌培養(yǎng)時(shí),Glc阻遏N2乙酰[1,2]達(dá)到抗菌的目的。近年來在臨床上出現(xiàn)了大量的氨基卡那霉素水解酶,使N2乙酰卡那霉素?zé)o法水解成基糖苷類抗生素耐藥菌,科研人員對其耐藥機(jī)制以及KM而排出胞外;對產(chǎn)生鏈霉素(streptomycin,SM)的具有抗耐藥菌作用的新抗生素的研究有了很大的進(jìn)鏈霉菌,Glc可

4、阻遏甘露糖苷鏈霉素酶,使之無法轉(zhuǎn)換[3～6]展。近年這類抗生素經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾,可望作為抗病為SM;對產(chǎn)生新霉素(neomycin,NM)的鏈霉菌,Glc[7～9]毒和其他藥物用于臨床的研究也有報(bào)道?？勺瓒袅姿狨ッ?使磷酸化的中間體無法轉(zhuǎn)換成NM;目前,臨床應(yīng)用的這類抗生素或是通過生物合成絳紅色小單孢菌(Micromonosprapurpurea)或棘孢小[10]或是通過半合成的方法制備。氨基糖苷類抗生素的單孢菌(Micromonospraechinospora)產(chǎn)生慶大霉素生物合成過程受多種因素調(diào)控,盡管對其精細(xì)的調(diào)控(gentamicin,GM)時(shí),

5、高濃度的Glc存在對抗生素的形機(jī)制還未十分了解,但已有的研究成果為這類抗生素成產(chǎn)生強(qiáng)大的負(fù)效應(yīng)。那些能被緩慢利用的碳源(如淀的發(fā)酵工藝改進(jìn)和菌種選育提供了思路和方法。粉、乳糖等)可以緩解碳源對次級(jí)代謝產(chǎn)物的抑制作1外源性的調(diào)節(jié)因子用,因而在氨基糖苷類抗生素的生物合成中大多采用次級(jí)產(chǎn)物的生產(chǎn)過程通常可分為快速生長及隨后能被緩慢利用的碳源作為主要碳源。的產(chǎn)物合成二個(gè)階段。合成次級(jí)代謝產(chǎn)物的酶基因僅1.2氮源的影響在亞最大生長速度時(shí)得到表達(dá),在快速生長過程中合銨或某些氨基酸對抗生素產(chǎn)生菌的生長有利,但成次級(jí)代謝產(chǎn)物的多種酶受到抑制,直至生長減慢后,會(huì)阻遏或

6、抑制次級(jí)代謝產(chǎn)物合成。氨基糖苷類抗生素才產(chǎn)生這些酶。氨基糖苷類抗生素如同其它次級(jí)產(chǎn)物發(fā)酵工藝中傳統(tǒng)使用黃豆餅粉,這是由于它分解緩慢,一樣,通常在“饑餓”條件下才產(chǎn)生,它受到碳源、氮源能避免具有阻遏作用的銨和氨基酸的大量積累。另外,及磷源的強(qiáng)有力的影響。在氨基糖苷類抗生素的生物合成中,因?yàn)樯婕鞍被鞘崭迦掌?2005205223作者簡介:范銘琦,男,生于1973年,博士后。專業(yè)方向:分子生物學(xué)。3通訊作者,E2mail:jinyang1@public1.wx.js.cn氨基糖苷類抗生素產(chǎn)生菌的代謝調(diào)控與菌種選育范銘琦等·S1·2+2+2++2+的產(chǎn)生,

7、氮源的作用不僅限于為細(xì)胞提供生長繁殖的早已知道Ca、Cu、Mg、Na和Zn等金屬離氮素,還具體參與抗生素的合成。在對絳紅小單孢菌產(chǎn)子能刺激氨基糖苷類抗生素產(chǎn)生菌產(chǎn)生抗生素,可能+生GM的研究中發(fā)現(xiàn)NH4對GM的產(chǎn)生有刺激作用,這些離子是某些合成酶的輔酶或激活劑,其中作用較+2+2+這主要是由于NH4被同化產(chǎn)生谷氨酰胺(glutamine)特殊,引起人們注意研究較多的是Co。Co能控制[12]和谷氨酸(glutamicacid),而它們是GM合成過程中氨GM生物合成過程中的甲基化步驟,有研究表明,基的供體,因而應(yīng)考慮氮源對抗生素的綜合影響。在絳紅色小單

8、孢菌的GM生物合成過程中,培養(yǎng)基中2+1.3磷酸鹽的影響Co的含量對所累積的組份比例有影響,高濃度的2+磷酸