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《腫瘤的多藥耐藥及其逆轉(zhuǎn)劑研究進展》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關內(nèi)容在教育資源-天天文庫。
1、綜述腫瘤的多藥耐藥及其逆轉(zhuǎn)劑研究進展安徽省腫瘤醫(yī)院桂留中化療仍是惡性腫瘤的重要治療手段之一，然而腫瘤細胞的耐藥常使化療最終失敗。根據(jù)腫瘤細胞的耐藥特點，耐藥可分為原藥耐藥（Primarydrugresistance,PDR）和多藥耐藥（Multidrugresistance,MDR）。PDR只對誘導藥物產(chǎn)生耐藥而對其他藥物不產(chǎn)生交叉耐藥性，如抗代謝藥類；MDR則是指腫瘤細胞對一種抗腫瘤藥產(chǎn)生抗藥性的同時，對其他結(jié)構(gòu)和作用機制不同的抗腫瘤藥產(chǎn)生交叉耐藥性。MDR的表現(xiàn)十分復雜，既可有原發(fā)性（天然性）耐藥，也可有誘導性（獲得性
2、）耐藥；還有典型性和非典型性耐藥之分。由于MDR給化療帶來了困難，近年人們對其產(chǎn)生的機制以及試圖尋找逆轉(zhuǎn)劑做了大量的工作。本文簡介MDR產(chǎn)生的機制并著重介紹近年逆轉(zhuǎn)劑的研究進展。1.MDR產(chǎn)生的機制1.1膜糖蛋白介導的機制1.1.1P-gp與MDR1976年Ling等首先在抗秋水仙堿的中國倉鼠卵巢細胞株上發(fā)現(xiàn)了一種能調(diào)節(jié)細胞膜通透性的糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）,因其相對分子量為170kd，又稱P-170。[1]。P-gp主要分布在有分泌功能的上皮細胞的細胞膜中，在人類正常組織中有不同程度的表達，其中腎
3、上腺、肺臟、胃腸、胰腺等組織中表達較高，而在骨髓中表達較低。P-gp屬于ATP結(jié)合盒家族的轉(zhuǎn)運因子，其生理功能為在ATP供能下將細胞內(nèi)的毒性產(chǎn)物泵出細胞，對組織細胞起保護作用。P-gp由mdr1基因編碼產(chǎn)生。人類mdr1基因位于7號染色體長臂2區(qū)一帶一亞帶（7q21.1）。1986年，Gros將編碼P-gp的mdr1cDNA直接轉(zhuǎn)染敏感細胞后，轉(zhuǎn)染細胞表現(xiàn)出完全的MDR表型，從而提供了P-gp能夠?qū)е露嗨幠退幍挠辛ψC據(jù)?，F(xiàn)已證明，許多腫瘤原發(fā)性或獲得性耐藥均與P-gp過量表達有關。P-gp隨mdr1基因擴增而增加。P-gp
4、有多個藥物結(jié)合位點，因而具有多種藥物泵出功能，不過其底物多為天然性抗癌藥如長春堿類、蒽環(huán)類、紫杉醇類和鬼臼毒素類等。由于P-gp能逆濃度差將藥物泵出胞外，使細胞內(nèi)藥物濃度降低，從而減弱了藥物的細胞毒作用。1.1.2MRP與MDR1992年Cole等在兩種非P-gpMDR細胞中發(fā)現(xiàn)了一種膜轉(zhuǎn)運蛋白基因過度表達，并由其命名為mrp基因。該基因位于人類染色體16q13.1，由其編碼組成的跨膜糖蛋白稱為多藥耐藥相關蛋白（Multidrugresistance-associatedprotein,MRP），相對分子量為190kd，也
5、屬于ATP依賴性跨膜轉(zhuǎn)運蛋白類。MRP的MDR相對機制與P-gp相似又有不同，相似的是都可依賴ATP供能將藥物泵出細胞外，不同的是：①MRP轉(zhuǎn)運時或與GSH結(jié)合，或與GSH共轉(zhuǎn)運，改變藥物在胞內(nèi)的分布以降低核內(nèi)藥物濃度，從而使藥物在DNA靶點的絕對濃度降低；②通過形成CL通道或改變通道活性而改變細胞質(zhì)或細胞器內(nèi)的pH值，而腫瘤細胞內(nèi)pH值降低將導致質(zhì)子化的藥物大量外排。MRP與P-gp之間存在交叉耐藥種類，包括長春堿類、阿霉素、足葉乙苷等，均為能與GSH共結(jié)合的藥物[1，2,3]。1.1.3LRP與MDR1993年Sche
6、ffer發(fā)現(xiàn)小細胞肺癌中有l(wèi)rp基因表達，該基因定位于16q13.1-16q11.2，編碼相對分子量為110kd蛋白，稱肺耐藥相關蛋白（Lungresistance-associated,LRP）。該蛋白是穹隆蛋白的主要成分，阻止以細胞核為靶點的藥物通過核孔進入胞核，并將進入胞漿的藥物轉(zhuǎn)運到運輸囊泡中，以胞吐的方式排出胞外，從而影響胞內(nèi)的藥物轉(zhuǎn)運與分布，致靶點藥物濃度下降，但亦依賴ATP供能。LRP分布在人體體腔上皮、分泌器官等正常組織中，也不同程度地分布于各種腫瘤組織中。LRP不僅對蒽環(huán)類、生物堿類、鬼臼毒素類產(chǎn)生耐藥，
7、也對以DNA為靶點的非P-gp和MRP介導耐藥的順鉑、卡鉑等烷化劑產(chǎn)生耐藥。1.1.4BCRP與MDR1998年美國3個不同的研究小組相繼報道無P-gp和MRP表達的乳腺癌耐藥細胞系以及結(jié)腸癌耐藥細胞系發(fā)現(xiàn)新的腫瘤耐藥蛋白。后經(jīng)RNA指紋分析技術(shù)發(fā)現(xiàn)，這些腫瘤細胞6有一2.4kb的mRNA過度表達，該mRNA編碼一種655個氨基酸的蛋白質(zhì)，被命名為乳腺癌耐藥相關蛋白（BCRP）。該蛋白也是依賴ATP供能將化療藥物泵出細胞外導致MDR。免疫熒光顯像證實BCRP主要位于細胞膜上，參與膜內(nèi)外藥物的轉(zhuǎn)運，而不是像MRP那樣主要改變
8、藥物在胞內(nèi)的分布。過度表達BCRP的腫瘤細胞株對米托蒽醌、阿霉素、柔紅霉素、鬼臼乙叉苷、喜樹堿類產(chǎn)生交叉耐藥，而對長春新堿、紫杉醇等較少交叉耐藥。1.2酶介導的MDR1.2.1谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶（GST）與MDRGST是機體中催化GSH與親電物質(zhì)發(fā)生結(jié)合的一類酶系，是由同源或異源二聚體組成的超基因家族，到目
