華法林抗凝治療

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1、華法林抗凝治療華法林是最常用的口服抗凝藥物，其療效確切已被越來越多的醫(yī)生認(rèn)識和接受，如何正確使用華法林，合理監(jiān)測調(diào)整劑量，已成為心血管醫(yī)生經(jīng)常面臨的臨床問題。作用機制華法林通過抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶，阻止維生素K還原形式KH2的形成。KH2通過對維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氨基末端谷氨酸殘基的γ－羧化作用，使其具有生物活性，促進(jìn)凝血因子結(jié)合于磷脂表面，加速凝血過程。除此之外香豆素類藥物尚能抑制抗凝蛋白調(diào)制素C和S的羧化作用。藥代動力學(xué)華法林是等量消旋酸異構(gòu)體R和S的混合物。胃腸道吸收快，生物利用度高，健康人口服90分鐘后血漿

2、濃度達(dá)高峰。消旋酸的華法林半衰期為36-42小時，與血漿蛋白（主要是白蛋白）結(jié)合，在肝臟中儲積。華法林幾乎完全通過肝臟代謝，代謝產(chǎn)物具有微弱的抗凝作用；主要通過腎臟排除（很少部分進(jìn)入膽汁），只有極少量以原形從尿排出，因此腎功能不全的病人不必調(diào)整華法令的劑量。影響藥效的因素遺傳因素編碼細(xì)胞色素P450的基因突變肝臟酶遺傳多態(tài)性——與低劑量使用華法林時高出血并發(fā)癥有關(guān)。影響藥效的因素藥物的相互影響（一）消膽胺等藥物通過減少華法林胃腸道吸收、干擾其代謝清除影響藥效學(xué)。催眠藥、利福平、灰黃素可以提高肝內(nèi)酶類活性，加快華法林代謝。雌激素和口服避孕

3、藥可使血中凝血因子含量增加。影響藥效的因素藥物的相互影響（二）保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲異惡唑能抑制S-華法林異構(gòu)體代謝清除（S-華法林異構(gòu)體比R-華法林異構(gòu)體抗凝效率高5倍，因此臨床上抑制S-華法林異構(gòu)體的代謝尤為重要）。與之相反西米替丁和奧美拉唑能抑制R-華法林異構(gòu)體代謝清除，適當(dāng)延長PT。胺碘酮對S-和R-華法林異構(gòu)體代謝清除都有抑制作用。有些藥物通過抑制維生素K依賴凝血因子合成、加快清除，或干擾其它凝血途徑增強華法林的抗凝作用。如：二代、三代頭孢菌素、甲狀腺素、每天>1.5g的水楊酸和對乙酰氨基酚、肝素等。影

4、響藥效的因素藥物的相互影響（三）阿司匹林、非甾體類抗炎藥和高劑量盤尼西林，能抑制血小板功能增加華法林相關(guān)性出血。這些藥物中阿司匹林最重要，因為它廣泛應(yīng)用于臨床且作用時間長。紅霉素和一些促蛋白合成甾類加強華法林抗凝作用的機制不清。食物中維生素K攝入不足時，磺胺和廣譜抗菌素能加強華法林的抗凝作用，機制可能與腸道正常菌落清除有關(guān)。影響藥效的因素飲食接受華法林長期治療的病人對飲食中維生素K的變化非常敏感。維生素K主要來自植物中的葉綠醌，葉綠醌在植物中廣泛存在，它能通過華法林非敏感途徑生成KH2，抵消華法林的抗凝作用。富含維生素k的食物：酸奶酪、

5、蛋黃、大豆油、魚肝油、海藻類、綠葉蔬菜。每100g干燥食物中維生素k的含量為，菠菜4.4mg、白菜3.2mg、菜花3.0mg、豌豆2.8mg、胡蘿卜0.8mg、番茄0.6mg、馬鈴薯0.16mg、豬肝0.8mg、蛋0.8mg。影響藥效的因素疾病狀態(tài)肝功能異常（包括心源性肝損害）凝血因子合成減少，華法林作用加強。發(fā)熱、甲亢等高代謝狀態(tài)時華法林作用增強。腹瀉、嘔吐可影響藥物吸收?？鼓龔姸缺O(jiān)測１、PT是抗凝治療最常用的監(jiān)測指標(biāo)，它能反映三種維生素K依賴凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ）的減少，但不夠精確。２、INR標(biāo)準(zhǔn)模型在1982年被采用，計算公式為I

6、NR=（PT/平均正常PT）ISI（ISI為國際敏感指數(shù)，代表凝血活酶反應(yīng)性）INR監(jiān)測存在的一些問題INR測定的準(zhǔn)確性與試劑的ISI有關(guān)。凝血活酶試劑的ISI值越高，INR測定的變異系數(shù)越大。不同儀器系統(tǒng)對ISI值有影響，因此應(yīng)在每個儀器系統(tǒng)重新測定和矯正凝血活酶的ISI（LocalISI），以進(jìn)一步減少誤差。INR系統(tǒng)在華法林治療的初期缺乏可靠性（INR是規(guī)律的抗凝治療6周后根據(jù)ISI計算所得出）。劑量與監(jiān)測（一）華法林劑量分為起始量和維持量。一般起始劑量為每天3mg，INR達(dá)標(biāo)后給予維持量。對華法林敏感的病人、老年人和出血高危病人

7、，起始劑量相應(yīng)減少。根據(jù)華法林使用的不同劑量，一般治療后2-7天出現(xiàn)抗凝療效。如需快速抗凝，可同時給予肝素≥4天，INR達(dá)到目標(biāo)范圍后2天停用肝素。通常不需要使用負(fù)荷劑量的華法林。劑量與監(jiān)測（二）華法林治療開始階段應(yīng)每天監(jiān)測INR，直到INR連續(xù)兩天在目標(biāo)范圍內(nèi)，然后每周監(jiān)測2-3次共1-2周，穩(wěn)定后監(jiān)測次數(shù)逐漸減少至4周一次。調(diào)整劑量時需重新監(jiān)測。由于飲食、藥物、酒精、順應(yīng)性差等因素影響，華法林劑量-反應(yīng)有時會出現(xiàn)很大波動。華法林治療的安全性、有效性取決于是否將INR維持在目標(biāo)范圍內(nèi)。INR高于目標(biāo)上限時出血危險性急劇增加，INR低于

8、2.0時栓塞危險性增加。監(jiān)測與管理建立規(guī)范化、專業(yè)化的血栓防治門診。教育患者：抗凝治療的風(fēng)險；注意避免外傷；規(guī)律飲食；盡量不要同時應(yīng)用其他抗血栓藥物；定期檢測INR；掌握藥物劑量；按時服藥（忘記服藥后在當(dāng)天