【資料】鹽酸替扎尼定的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

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1、［精品］【精品資料】鹽酸替扎尼定的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展鹽酸替扎尼定的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展［摘要］鹽酸替扎尼定是一種咪醴咻間二氮雜環(huán)戊烯衍生物，具有激動(dòng)Q2腎上腺素能受體的藥理作用。在臨床上用于改善強(qiáng)直性痙攣、痙攣性輕癱、多發(fā)性硬化、腦卒中后偏癱等中樞性損傷造成的痙攣，緩解緊張性頭痛、偏頭痛、三叉神經(jīng)痛、肌筋膜疼痛綜合征等各種頭痛和外周肌肉疼痛以及作為麻醉輔助用藥、術(shù)前和術(shù)后鎮(zhèn)靜藥。鹽酸替扎尼定口服吸收良好，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，副反應(yīng)少且輕微，是一種安全性好，應(yīng)用前景廣泛的a2腎上腺索受體激動(dòng)劑。［關(guān)鍵詞］鹽酸替扎尼定；臨床應(yīng)用；研究進(jìn)

2、展［中圖分類(lèi)號(hào)］R914.5［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］A［文章編號(hào)］1673-9701(2013)04-0020-03鹽酸替扎尼定是由瑞士Novartis公司研制的屮樞性骨骼肌松弛藥，于1988年1月首次在丹麥和瑞士上市。臨床上用于治療中樞性損傷所致的骨骼肌張力增高、肌痙攣和肌強(qiáng)直等疾病［1］o對(duì)緊張性頭痛、三叉神經(jīng)痛及肌筋膜疼痛綜合征等具有良好效果。也可作為全麻或區(qū)域麻醉輔助藥、術(shù)前和術(shù)后鎮(zhèn)靜藥、術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物［2］。本品在治療劑量下不產(chǎn)生心理依賴性，緩解痙攣狀態(tài)但不引起肌無(wú)力，是耐受性和療效均較好的中樞性肌肉松弛藥［3］。本文就鹽酸

3、替扎尼定的臨床應(yīng)用研究作一概述。1藥學(xué)及藥理學(xué)1.1理化性質(zhì)鹽酸替扎尼定是一種咪卩坐咻間二氮雜環(huán)戊烯衍生物，化學(xué)名為5-氯-N-(4,5-二氫-1H-咪哇-2-基)-2,1,3-苯并曝二卩坐-4-胺鹽酸鹽，分子式為C9H9C12N5S,分子量為290.17。結(jié)構(gòu)與可樂(lè)定相似。熔點(diǎn)為280°C，溶解度為H20：~29mg/mL,1.2藥理作用機(jī)制替扎尼定是可樂(lè)定的衍生物，與可樂(lè)立一樣具有激動(dòng)a2腎上腺素能受體的作用。a2受體有a2a、a2b和a2c三種亞型。a2a受體亞型廣泛分布于大腦，在藍(lán)斑、外測(cè)臂旁核、腦橋核等處密度最高

4、，起著麻醉和抗交感作用；a2b亞型主要分布于丘腦，有調(diào)節(jié)高血壓作用；a2c亞型主耍分布在紋狀體、嗅球、海馬等處，有抗焦慮作用［4,5］。大腦藍(lán)斑核是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要的覺(jué)醒調(diào)節(jié)功能區(qū)，含有腦組織中的最大的去甲腎上腺素細(xì)胞群，僅有a2s亞型分布，是a2受體激動(dòng)劑發(fā)揮鎮(zhèn)靜、催眠效應(yīng)的主要場(chǎng)所［6］。延髓背側(cè)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元復(fù)合體、中間外側(cè)細(xì)胞柱、黑質(zhì)膠狀體及迷走神經(jīng)中都有a2受體密集分布，延髓背側(cè)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元復(fù)合體和迷走神經(jīng)內(nèi)a2受體的活性與血壓和心率有關(guān)，脊髓背角的Q2受體則與鎮(zhèn)痛有關(guān)［7、8］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，替扎尼定通過(guò)激動(dòng)a2腎

5、上腺受體抑制天冬氨酸和谷氨酸或者P物質(zhì)的釋放而產(chǎn)生止痛作用。a2受體激動(dòng)劑與百日咳毒素易感G蛋白產(chǎn)牛效應(yīng)，通過(guò)激活第二信使系統(tǒng)抑制腺昔酸環(huán)化酶，降低細(xì)胞內(nèi)cAMP的形成，同時(shí)激活鉀離子通道引起細(xì)胞膜超極化，抑制鈣離了內(nèi)流，導(dǎo)致神經(jīng)元的放電和神經(jīng)遞質(zhì)釋放的減少［9,10］o1.3藥代動(dòng)力學(xué)鹽酸替扎尼定口服吸收良好，其絕對(duì)口服牛物利用度約為40%（變異系數(shù)CV二24%）（鹽酸替扎尼定片說(shuō)明書(shū)。商品名凱萊通，四川科瑞徳制藥有限公司）?？诜筮_(dá)峰濃度的吋間為1.5h（CV二40%）；食物可使口服該藥后的血藥濃度峰值（Cmax）增加

6、近1/3,使達(dá)峰時(shí)間縮短近40min,但是并不影響胃腸道對(duì)該藥的總吸收。鹽酸替扎尼定在體內(nèi)分布廣泛，健康志愿者靜脈給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)的Vd為2.4L/kg（CV二21%）。該藥與血漿蛋白結(jié)合率約為30%,且在治療劑量范圍內(nèi)無(wú)明顯濃度依賴性。肝臟對(duì)該藥的首過(guò)消除作用較大,給藥后約95%的紗物經(jīng)肝臟代謝，代謝產(chǎn)物無(wú)明顯活性。鹽酸替扎尼定血漿消除半衰期（T1/2）約為2.5h（CV=33%）,其代謝產(chǎn)物的T1/2為20?40ho約20%的鹽酸替扎尼定經(jīng)腸道排出，60%以上的藥物經(jīng)腎臟排泄，其中原形排泄物僅為3%o腎功能不良明顯影響該藥

7、排泄；當(dāng)肌酹清除率2臨床應(yīng)用2.1抗痙攣KnutssonE等［11］開(kāi)展了替扎尼定治療痙攣性輕癱的臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)替扎尼定可能通過(guò)提高輕癱肌肉的活動(dòng)能力減少痙攣；MeythalerJM等［12］在替扎尼定治療腦損傷所致的強(qiáng)直性肌痙攣的前瞻性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，根據(jù)Ashworth評(píng)分，替扎尼定組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組；在治療多發(fā)性硬化方面，分別由Smitll等［13］和英國(guó)替扎尼定實(shí)驗(yàn)組開(kāi)展的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)均表明，劑量范圍為（2?36）mg/d的替扎尼定治療，可有效減低痙攣發(fā)作，總體療效和耐受性好，主要副作用為口干和

8、嗜睡。李春艷［14］采用口身對(duì)照法觀察40例替扎尼定治療腦卒中后偏癱患者痙攣狀態(tài)的療效，Ashworth評(píng)分顯示患者肌張力均有不同程度的改善，主要副作用為口干、頭暈和嗜睡，無(wú)藥物相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)。2.2緩解疼痛2.2.1治療頭痛1991年Shimomura等［15］最早報(bào)道用替扎尼定治療78位緊張型頭痛