糖尿病新藥先鋒(GLP-1)：基于腸促胰素的治療.doc

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1、糖尿病新藥先鋒(GLP4)：基于腸促胰素的治療2008年9月7-11

2、_1,第44屆歐洲糖尿病研究學(xué)會(EASD)年會在意大利古都羅馬召開，各國的知名專家和參會代表紛紛云集于此,共同探討糖尿病的發(fā)病機制，總結(jié)新的降糖方案，并展望新靶點降糖藥物的治療前呆。在會上,英國伯明翰大學(xué)的巴尼特(Barnett)教授及意大利比薩大學(xué)的馬爾凱蒂(Marchetti)教授冋顧了2型糖尿病的兩大主要致病機制——B細胞功能缺陷與胰島素抵抗，并介紹了針對上述致病機制降糖藥物的發(fā)展史，引起了參會考的熱烈討論。在眾多降糖藥物屮，大家對一類改善P細胞功能的抗糖尿病新藥——胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物的治療前景表

3、現(xiàn)出高度的認同,現(xiàn)擷取討論的部分精彩內(nèi)容與讀者共享。GLP-1是何種物質(zhì)?如何被發(fā)現(xiàn)的？早在上世紀60年代，麥金太爾(McIntyre)和埃爾里克(Elrick)等人就發(fā)現(xiàn)，口服葡萄糖對胰島素分泌的促進作用明顯高于靜脈注射，這種額外的效應(yīng)被稱為“腸促胰素效應(yīng)”(見上圖)，而珀利(Perley)等人進一步研究證實，這種“腸促胰素效應(yīng)”所產(chǎn)生的月夷島素占進食麻胰島素總量的50%以上。1986年，瑙克(Nauck)等人發(fā)現(xiàn),2型糖尿病患者腸促胰素作用減退,這提不，腸促嗾素系統(tǒng)異常可能是2型糖尿病的發(fā)病機制之一。隨著細胞和分了生物學(xué)的發(fā)展，腸促胰素這層神秘的面紗被慢慢揭開，研究證實,腸促胰素是人體內(nèi)一

4、種腸源性激素，在進食示，該類激素可促進胰島素分泌，發(fā)揮葡萄糖濃度依賴性降糖作用。腸促胰索主要由GLP-1和糖依賴性胰島索釋放肽(GIP)組成，其屮GLP-1在2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展屮起著更為重要的作用。GLP-1由朕高血糖素原基因表達,在胰島a細胞屮，胰高血糖素原基因的主要表達產(chǎn)物是胰高血糖素，而在腸黏膜的L細胞中，前激素轉(zhuǎn)換酶(PC1)將胰高血糖素原剪切為其撥基端的肽鏈序列，即GLP-1oGLP-1有2種生物活性形式，分別為GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)酰胺,這兩者僅有一個氨基酸序列不同,GLP-1約80%的循環(huán)活性來6GLP-1(7-36)酰胺［1,2］。GLP-1生物學(xué)特性

5、如何?怎樣發(fā)揮降糖效應(yīng)?研究已證實，腸促胰素以葡萄糖濃度依賴性方式促進胰島P細胞分泌胰島素，并減少胰島a細胞分泌胰高血糖索(glucagon),從而降低血糖。正常人在進餐后，腸促胰索開始分泌,進而促進胰島索分泌，以減少餐后血?糖的波動。但對于2型糖尿病患者，其“腸促胰索效應(yīng)”受損，主要表現(xiàn)為進餐后GLP-1濃度升高幅度較正常人有所減小，但其促進胰島素分泌以及降血糖的作用并無明顯受損，因此GLP-1及其類似物可以作為2型糖尿病治療的一個重要靶點［3,4］。GLP-1主要通過以下兒方面發(fā)揮降糖作用。GLP-1具有保護B細胞的作用GLP-1可作用于胰島P細胞，促進胰島索基因的轉(zhuǎn)錄、胰島素的合成和分泌

6、［1］,并可刺激胰島B細胞的增殖和分化，抑制胰島B細胞凋亡,增加胰島P細胞數(shù)量［2-5］o此外,GLP-1還可作用于胰島a細胞，強烈地抑制胰高血糖素的釋放,并作用于胰島§細胞,促進生長抑素的分泌，生長抑素又可作為旁分泌激素參與抑制胰高血糖素的分泌。研究證明,GLP-1可通過多種機制明顯地改善2型糖尿病動物模型或患者的血糖情況，其屮促進胰島0細胞的再生和修復(fù)，增加胰島0細胞數(shù)量的作用尤為顯著，這為2型糖尿病的治療提供了一個非常好的前景。GLP-1具有衙萄糖濃度依賴性降糖作用作為一種腸源性激素,GLP-1是在營養(yǎng)物質(zhì)特別是碳水化合物的刺激下才釋放入血的，其促月夷島素分泌作川呈窗萄糖濃度依賴性,Na

7、uck等［6］對10例血糖控制不佳的2型糖尿病患者進行了研究，并在空腹狀態(tài)下分別給予患者GLP-1或安慰劑，結(jié)果顯示，患者在輸注GLP-1示，其胰島素和C肽水平顯著增加，胰高血糖素水平顯著降低，空腹血糖水平在4小時示變?yōu)檎！Ｔ谘撬秸：?，雖然仍持續(xù)輸注GLP-1,患者的胰島素水平卻不會再升高,血糖水平也維持穩(wěn)定，不再進一步下降。這說明GLP-1具有匍萄糖濃度依賴性降糖作用，即只有在血糖水平升高的情況下,GLP-1才發(fā)揮降糖作用，而在血糖水平正常時，則不會使其進一步降低。GLP-1的這種葡萄糖濃度依賴性降糖特性是其臨床M用安全性的基礎(chǔ)與保障，從而免除了人們對現(xiàn)有糖尿病治療藥物及方案可能造成

8、患者嚴重低血糖的擔心。GLP-1具有減輕體重的功效燦徳爾(Zander)等［7］研究顯示,在接受GLP-1治療6周后,參與研究的20例2型糖尿病患者的體重平均減輕了1.9kg。研究者認為,GLP-1是通過多種途徑產(chǎn)生降低體重的作用，包括抑制胃腸道蠕動和胃液分泌，抑制食欲及攝食，延緩胃內(nèi)容物排空。此外,GLP-1還可作用于屮樞神經(jīng)系統(tǒng)(特別是下丘腦)，從而使人體產(chǎn)生飽脹感和食欲下降。除此Z外,GLP