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1、腸促胰素治療——2型糖尿病治療新模式發(fā)布時(shí)間：2012.04.19T2DM治療面臨的挑戰(zhàn)2型糖尿?。═2DM）是一種進(jìn)展性疾病，會(huì)隨著患者病程延長(zhǎng)而不斷惡化。目前，對(duì)于T2DM的治療以生活方式干預(yù)為基礎(chǔ)，從單種口服降糖藥（OAD）治療起始，不斷強(qiáng)化，直至聯(lián)合強(qiáng)化胰島素治療，但仍然無(wú)法延緩其疾病進(jìn)展。低血糖風(fēng)險(xiǎn)低血糖是降糖藥物治療中常常合并的不良反應(yīng)，對(duì)治療方案和血糖控制都可產(chǎn)生負(fù)面影響：降糖治療伴隨的低血糖恐懼和（或）風(fēng)險(xiǎn)可能導(dǎo)致患者停止降糖治療；發(fā)生過(guò)低血糖的患者往往對(duì)治療滿(mǎn)意度低，并很難做到好的依從性；低血
2、糖是T2DM患者（尤其是接受胰島素治療患者）血糖控制達(dá)標(biāo)的主要障礙之一。體重增加目前大多數(shù)降糖治療隨時(shí)間推移都會(huì)使體重增加，如UKPDS研究所示，胰島素治療12年，患者體重增加達(dá)8kg；ADOPT研究也顯示，接受噻唑烷二酮類(lèi)藥物（TZD）治療患者5年內(nèi)體重增加4.8kg。DPP-4抑制劑類(lèi)藥物應(yīng)對(duì)挑戰(zhàn)DPP-4抑制劑通過(guò)增強(qiáng)內(nèi)源性腸促胰素[胰高糖素樣肽1（GLP-1）和葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽（GIP）]活性而發(fā)揮作用，一方面針對(duì)β細(xì)胞功能，增加血糖依賴(lài)性胰島素分泌，另一方面針對(duì)α細(xì)胞功能，抑制胰高血糖素的分泌
3、，從而有效控制血糖?？傮w來(lái)看，DPP-4抑制劑作為口服制劑，具有降糖同時(shí)低血糖風(fēng)險(xiǎn)小、不影響體重的特點(diǎn)，且無(wú)明顯胃腸道副作用?；谶@些特征，這類(lèi)新機(jī)制降糖藥顯示出了應(yīng)對(duì)上述糖尿病治療挑戰(zhàn)的潛力，成為T(mén)2DM治療的新模式。DPP-4抑制劑：沙格列汀沙格列汀是一種高效、選擇性、可逆、具有口服活性的競(jìng)爭(zhēng)性DPP-4抑制劑，其藥效學(xué)特性符合每日1次（qd）給藥，口服能被快速而廣泛吸收，且不受飲食影響，不用調(diào)整劑量。其在健康受試者和糖尿病患者中的藥代動(dòng)力學(xué)特征可預(yù)測(cè)，并與劑量成比例，每日1次給藥的蓄積程度極小，原藥和（或
4、）其代謝物通過(guò)代謝、腎臟（主要途徑）和非腎臟途徑清除。沙格列汀已獲得美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）和歐盟藥品管理局（EAMA）的批準(zhǔn)，在我國(guó)，SFDA批準(zhǔn)其用于T2DM治療的適應(yīng)證為單藥治療和在二甲雙胍血糖控制不佳時(shí)與二甲雙胍聯(lián)用。沙格列汀已在全球納入5000多例受試者，進(jìn)行了臨床藥物學(xué)研究、Ⅱb和Ⅲ期臨床研究，探索了沙格列汀藥理學(xué)特點(diǎn)、作用機(jī)制，及其單藥、聯(lián)合治療的有效性和安全性。沙格列汀全球注冊(cè)臨床研究有效性數(shù)據(jù)單藥治療沙格列汀5mgqd單藥治療12周，糖化血紅蛋白（HbA1c）降幅顯著大于安慰劑（－0.9
5、0%對(duì)－0.27%，P<0.001）（DiabetesObesMetab2008,10:376-86）；單藥治療24周，HbA1c降幅也顯著高于安慰劑（－0.46%對(duì)＋0.19%，P<0.0001）（CurrMedResOpin2009,25:2401-11）。與其他OAD聯(lián)合治療與二甲雙胍、磺脲類(lèi)或TZD單藥治療相比，聯(lián)合使用沙格列汀5mgqd治療24周后HbA1c降幅顯著較大（－0.69%對(duì)＋0.13%，－0.64%對(duì)＋0.08%，－0.94%對(duì)－0.3%，P值均<0.0001）[DiabetesCare2
6、009,32:1649-55;IntJClinPract2009,63:1395-406;Diabetologia2008,51（Suppl1）:S342]。對(duì)于沙格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療，長(zhǎng)達(dá)102周的觀察顯示其與安慰劑＋二甲雙胍組相比可全面控制血糖：HbA1c降幅達(dá)－0.72%（圖），血糖達(dá)標(biāo)（HbA1c<7%）患者比例顯著較大（30%對(duì)12%），空腹血糖（FPG）和餐后血糖（PPG）也進(jìn)一步改善（－11對(duì)＋7mg/dl，－35對(duì)－4mg/dl）[Diabetologia2009,52(Suppl.1):S
7、60]?？傮w而言，沙格列汀單藥或聯(lián)合治療可有效降低HbA1c，對(duì)于FPG和PPG的控制，分析各項(xiàng)研究也可見(jiàn)其與對(duì)照組相比有顯著優(yōu)勢(shì)。沙格列汀臨床研究安全性數(shù)據(jù)總體不良事件對(duì)安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床研究的匯總分析顯示，沙格列汀5mgqd治療總體不良事件發(fā)生率與安慰劑相似。低血糖風(fēng)險(xiǎn)匯總分析顯示，無(wú)論單藥或聯(lián)合治療，沙格列汀各治療組低血糖風(fēng)險(xiǎn)均相似。相對(duì)而言，接受二甲雙胍治療者低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低（聯(lián)用沙格列汀5mg3.4%，聯(lián)用安慰劑4.0%）。體重影響匯總分析顯示，與安慰劑相比，沙格列汀治療不影響或輕微影響體重。單藥治療時(shí)
8、，沙格列汀5mg對(duì)體重?zé)o影響；與二甲雙胍聯(lián)用時(shí)，患者體重與安慰劑組相似均有降低；與磺脲類(lèi)或TZD聯(lián)用時(shí)，患者體重與安慰劑組相似略有增加。此外，沙格列汀對(duì)血脂、血壓及心律無(wú)明顯改變，未觀察到肝臟、胰腺、骨骼肌及腎臟的不安全信號(hào)，未檢測(cè)到具有臨床意義的血液病學(xué)或血生化指標(biāo)的異常。沙格列汀與格列吡嗪頭對(duì)頭比較研究該項(xiàng)非劣效性頭對(duì)頭比較研究納入858例二甲雙胍血糖控制不佳T2DM患者，隨機(jī)分組
