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1、2型糖尿病治療的新靶點－腸促胰島素及類似物胰島素合成分泌受損2型糖尿病核心缺陷:胰島素抵抗及?細胞功能紊亂SaltielAR,etal.Diabetes.1996;45:1661-1669.;Ramlo-HalstedBA,etal.PrimCare.1999;26:771-789.胰島素抵抗(IR)-高胰島素血癥-正常糖耐量?細胞功能紊亂IR+胰島素水平下降+糖尿病異常?細胞功能減退不能代償IR葡萄糖毒性遺傳易感性胰島素反應(yīng)受損FFA水平↑缺乏運動飲食肥胖2型糖尿病32型糖尿病常見問題120600胰島素?(μU/mL)100120140-60060120180240時間(
2、分鐘)胰高糖素(μg/mL)進餐高血糖胰島素釋放缺陷餐后胰高糖素不被抑制糖尿病的缺陷36030024011080葡萄糖(mg/%)非糖尿病個體?2型糖尿病*Mean±SEM;*N=24;?N=14;?meaninsulinvaluesN=5.AdaptedfromMullerWA,etal.NEnglJMed.1970;283:109-115.Copyright?1970,MassachusettsMedicalSociety.目前的現(xiàn)狀2型糖尿病是一種進展性疾病，診斷初期，患者胰島β細胞功能即損失50%以上。UKPDS的研究結(jié)果顯示：目前的口服降糖藥物和胰島素治療均不能逆
3、轉(zhuǎn)胰島細胞功能的進行性減退。此外，尚存在低血糖風(fēng)險增加、體重增加、血糖控制不穩(wěn)定等共性問題。近幾年的相關(guān)研究顯示，2型糖尿病早期胰島素強化治療，可以階段性恢復(fù)或部分恢復(fù)患者的胰島功能，但仍存在低血糖風(fēng)險增加、體重增加等問題。目前的降糖藥物1.胰島素及其類似物2.雙胍類3.磺脲類4.非磺脲類促泌劑5.胰島素增敏劑6.糖苷酶抑制劑7.······？靜脈血漿葡萄糖(mg/dL)時間(min)C肽(nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0時間(min)0202腸促胰素效應(yīng)口服葡萄糖 靜脈注射葡萄糖*******Mean±SE
4、;N=6;*p?.05;01-02=glucoseinfusiontime.NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-498.腸促胰島素效應(yīng)－口服葡萄糖和靜脈注射葡萄糖的效應(yīng)比較腸促胰素的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用使人們看到了新的希望。腸促胰素是人進食后由腸道內(nèi)分泌細胞分泌的一類激素。主要包括胰高血糖素樣肽1（GLP-1）和葡萄糖依賴的促胰島素分泌多肽（GIP），可以幫助機體產(chǎn)生適當(dāng)?shù)牟秃笠葝u素反應(yīng)。研究證實，腸促胰素產(chǎn)生的促胰島素分泌效應(yīng)占餐后胰島素分泌總量的60%左右。腸促胰島素：GLP-1及GIPGLP-1及GIP為體內(nèi)兩種主要的腸促
5、胰素：胰高糖素樣肽1(GLP-1)主要由位于回腸和結(jié)腸的L細胞合成和分泌作用于體內(nèi)多個部位:胰腺β細胞和α細胞、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心臟等其作用是通過特異受體介導(dǎo)的葡萄糖依賴的促胰島素多肽(GIP)主要由位于十二指腸和空腸的K細胞合成和分泌的作用部位：主要作用于胰腺β細胞;也可作用于脂肪細胞、神經(jīng)前體細胞及成骨細胞等其作用是通過特異受體介導(dǎo)的DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940;ThorensB.DiabetesMetab.1995;21:311-318;BaggioLL,DruckerDJ.Gastroenterology.2
6、007;132:2131-2157;NybergJ,etal.JNeurosci.2005;25:1816-1825.2型糖尿病中腸促胰島素作用減弱020406080胰島素(mU/L)0306090120150180時間(min)*******0204060800306090120150180時間(min)***2型糖尿病患者正常人靜脈注射葡萄糖口服葡萄糖*與口服后的相應(yīng)值相比p≤.05NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.5002型糖尿病中葡萄糖負荷后GIP水平正常2型糖尿病患者GIP(pg/mL)時間(min)050010001
7、500200025006012018002時間(min)0100015002000250060120180正常人010201口服葡萄糖靜脈注射葡萄糖Mean±SE;N=22;01-02=葡萄糖輸注時間。NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.GIP(pg/mL)*******2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降20151050060120180240時間(min)進餐GLP-1(pmol/L)正常糖耐量 糖耐量受損2型糖尿病Mean±SE;N=54;*T2DM和NGT組的差別
