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1、廣東醫(yī)學(xué)2014年lO月第35卷第19期GuangdongMedicalJournalOct．2014，Vo1．35，No．19·3103·胃癌相關(guān)DNA甲基化的研究進(jìn)展水張國(guó)陽(yáng)，李道江，揭志剛，李正榮南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院普外科(南昌330006)胃癌是我國(guó)發(fā)病率和病死率較高的惡性腫瘤之一。盡氫鹽修飾后測(cè)序法能揭示單一克隆每個(gè)CpG位點(diǎn)的甲基化管隨著臨床多學(xué)科綜合治療團(tuán)隊(duì)等理念的應(yīng)用，胃癌的綜合狀態(tài)，是一種可靠性及精確度很高的方法，但因?yàn)樵摲椒ㄍ委煷胧┰诓粩喟l(fā)展完善，但胃癌根治術(shù)后5年生存率仍然時(shí)也有檢測(cè)方法復(fù)雜、費(fèi)用昂貴等缺點(diǎn)。目前在研究基因的沒有明顯提升，因
2、此闡明胃癌發(fā)生機(jī)制是胃癌研究的重要內(nèi)甲基化狀態(tài)中應(yīng)用最為廣泛主要是甲基化特異性PCR容。胃癌的發(fā)生機(jī)制涉及遺傳因素和表觀遺傳因素，表觀遺(MSP)，其基本原理是用亞硫酸氫鈉處理基因組DNA，未甲傳學(xué)修飾在其發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了重要作用。表觀遺傳基化的胞嘧啶變成尿嘧啶，而甲基化的胞嘧啶不變，然后用(epigenetic)的概念最早是WADDINGTON于1939年提出3對(duì)特異性的引物對(duì)所測(cè)基因的同一核苷酸序列進(jìn)行擴(kuò)增。的，其內(nèi)容是指基因及其產(chǎn)物間的相互作用引起的個(gè)體表型擴(kuò)增產(chǎn)物用DNA瓊脂糖凝膠電泳，凝膠掃描觀察分析結(jié)果。差異。DNA甲基化(DNAmethylation
3、)調(diào)控是表現(xiàn)遺傳修飾MSP方法有很高的敏感性能，能夠檢出樣品中占比極小的甲學(xué)研究的重要內(nèi)容之一，近年來(lái)越來(lái)越多的研究表明DNA基化DNA鏈，該方法有設(shè)計(jì)簡(jiǎn)單、操作簡(jiǎn)便、費(fèi)用低廉的優(yōu)甲基化是引起基因失活的主要原因，也是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生發(fā)展點(diǎn)[16]。的重要機(jī)制之一lj-4j。MAZAR等研究同樣表明miRNA2DNA甲基化與胃癌的關(guān)系啟動(dòng)子區(qū)胞嘧啶和鳥嘌呤(CpG)島發(fā)生DNA甲基化可導(dǎo)致DNA甲基化異常分為高甲基化和低甲基化，兩者與胃miRNA水平降低并參與腫瘤的形成。胃癌相關(guān)基因異常甲癌的發(fā)病均有密切關(guān)系，在胃癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作基化的檢測(cè)已成為目前腫瘤分子生物
4、學(xué)研究的熱點(diǎn)L6—7j，本用。目前研究已經(jīng)證實(shí)在胃癌發(fā)生過(guò)程中的APC、LKBI／文就目前胃癌相關(guān)DNA甲基化的研究進(jìn)行綜述。STK11、RASSF1A、CHFR、RB1、P15INK4a、P16INK4b、1DNA甲基化概述pl4ARF、THBS1、DAPK、VHL、TIMP一3、caspase一8、MGMT、DNA甲基化是發(fā)現(xiàn)最早的表觀遺傳改變現(xiàn)象之一，關(guān)BRCA1、hM～LH1、降鈣素、雌激素、RARB等信號(hào)傳導(dǎo)通路于DNA甲基化的研究也相對(duì)較多，其可分為DNA高甲基化的基因均發(fā)生了甲基化改變，因此對(duì)胃癌相關(guān)基因甲基化的和低甲基化。DNA甲基化是引起基因失活
5、的主要原因，也進(jìn)一步研究可能對(duì)將來(lái)胃癌的，臨床診治有重要意義Ⅲ。是導(dǎo)致腫瘤發(fā)展的重要機(jī)制之一。目前的研究證實(shí)DNA甲2．1DNA高甲基化與胃癌目前國(guó)內(nèi)外大量的研究報(bào)道，基化在維持染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、x染色體失活、胚胎發(fā)育、基因印腫瘤抑制基因在胃癌中呈現(xiàn)很高的異常甲基化，胃癌的發(fā)生記、細(xì)胞分化及腫瘤的發(fā)生等方面均具有重要作用tsj。DNA發(fā)展是多種癌基因的活化、多種抑癌基因的失活以及外源致甲基化主要發(fā)生于胞嘧啶J，人類基因組中約有27800個(gè)，癌物的刺激作用共同的結(jié)果。許多證據(jù)表明胃癌存在其中60％位于基因的5端“J。DNA甲基化是在甲基化高甲基化表型(cIMP—H)。p1
6、4、p16、DAPK、E—cadherin4酶作用下，以S一腺苷甲硫氨酸為甲基供體，將甲基基團(tuán)轉(zhuǎn)個(gè)基因已經(jīng)證實(shí)為胃癌的抑癌基因，TAHARA等通過(guò)對(duì)移到CpG二核苷酸的胞嘧啶的第5位碳原子上，使之變成146例胃癌標(biāo)本中以上4個(gè)基因采用MSP法檢測(cè)其甲基化狀5一甲基胞嘧啶的化學(xué)修飾過(guò)程。DNA的甲基化主要發(fā)生態(tài)，其甲基化率分別為47．9％、17．8％、71．2％、87．0％。以上在富含CpG二核苷酸的DNA片段相對(duì)集中的位點(diǎn)，即CpG結(jié)果表明胃癌組織中抑癌基因甲基化狀態(tài)異常。ROA島，其長(zhǎng)度一般為500～1000bp，是甲基化的特異性序列，等口”圳的研究也證實(shí)了基因
7、啟動(dòng)子區(qū)域CpG島高甲基化CpG島通常位于基因的啟動(dòng)子區(qū)域，一般是以非甲基化形式導(dǎo)致腫瘤抑制基因失活引起腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，該機(jī)制是腫存在，若CpG島發(fā)生甲基化，稱為啟動(dòng)子異常甲基化或過(guò)度瘤發(fā)病機(jī)制中的一條重要途徑。MAEKITA等通過(guò)MSP甲基化，能抑制目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，導(dǎo)致基因“沉方法檢測(cè)154例正常人胃黏膜[含部分幽門螺桿菌(胛)感默”[一13]。KARPF等¨研究表明，大約50％人類基因的啟染]甲基化水平和甲基化的DNA分子比例，結(jié)果顯示HP陽(yáng)動(dòng)子含有CpG島，因此，約半數(shù)人類基因的表達(dá)受DNA甲基性者的甲基化水平明顯高于陰性者，陽(yáng)性者經(jīng)胛根除化修飾的調(diào)
8、控。KUS
