dna甲基化與個(gè)體年齡的相關(guān)性研究進(jìn)展

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1、DNA甲基化與個(gè)體年齡的相關(guān)性研究進(jìn)展【摘要】年齡推斷在法醫(yī)實(shí)踐中占有重要的地位。分子生物學(xué)的巨大進(jìn)展使得人們借助于生物學(xué)標(biāo)記推斷個(gè)體年齡成為可能。作為表觀遺傳學(xué)重要組成部分的dna甲基化，在機(jī)體生長、發(fā)育、衰老的過程中存在著動態(tài)變化過程．通過檢測dna甲基化改變，有望構(gòu)建與之相關(guān)的年齡變化模式，用以推斷個(gè)體年齡。本文著重介紹dna甲基化水平的改變與個(gè)體年齡的相關(guān)性及其在判斷個(gè)體年齡方面的前景。【關(guān)鍵詞】法醫(yī)物證；dna甲基化；年齡推斷；生物體衰老【中圖分類號】d9l9．2【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】a【】1007—9297(200

2、6)04—0284—05當(dāng)前在法醫(yī)學(xué)實(shí)踐中，對個(gè)體年齡的推斷主要是依據(jù)人類學(xué)方法測量骨骼、牙齒等一些具有年齡相關(guān)性的檢材．并根據(jù)相關(guān)模型進(jìn)行計(jì)算。分子生物學(xué)的飛速發(fā)展，開拓了人們的視野。借助于分子生物學(xué)理論和方法．在細(xì)胞水平、分子水平發(fā)現(xiàn)一些可能與年齡相關(guān)的遺傳學(xué)改變，如dna損傷修復(fù)能力、端粒的長度、線粒體片段的缺失、dna甲基化水平、b一半乳糖苷酶活性以及基因表達(dá)譜等。llldna甲基化是表觀遺傳學(xué)(epigeics)的重要組成部分，在維持正常細(xì)胞功能、遺傳印記、胚胎發(fā)育以及人類腫瘤發(fā)生中起著重要作用．在衰老的過程

3、中某些細(xì)胞會發(fā)生年齡相關(guān)的變化，121例如某個(gè)cpg島的從頭甲基化會關(guān)閉一個(gè)基因，使這個(gè)基因相關(guān)的生理功能喪失：同樣。甲基化的丟失也會激活正常情況下沉默的基因．造成不恰當(dāng)?shù)漠愇槐磉_(dá)(ectopicexpression)。必須指出，表觀遺傳研究絲毫沒有降低遺傳學(xué)或基因組學(xué)的重要性，恰恰相反，表觀遺傳學(xué)是在以孟德爾式遺傳為理論基石的經(jīng)典遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)母體中孕育的專門研究基因功能實(shí)現(xiàn)的一種特殊機(jī)制的遺傳學(xué)分支學(xué)科。認(rèn)識到表觀基因組在發(fā)育、生長和衰老過程中存在著一個(gè)動態(tài)變化的過程，以及體細(xì)胞的表觀基因組有重新編程的可能性，

4、有助于我們以新的觀點(diǎn)來探索衰老的機(jī)制，構(gòu)建年齡變化的模式。本文就dna甲基化與個(gè)體年齡的相關(guān)性及其在判斷個(gè)體年齡方面的前景進(jìn)行探討。一、概述(一)表觀遺傳學(xué)和dna甲基化遺傳學(xué)是與表觀遺傳學(xué)(geic)相對應(yīng)的概念。遺傳學(xué)是指基于基因序列改變所致基因表達(dá)水平變化，如基因突變、基因雜合丟失和微衛(wèi)星不穩(wěn)定等；而表觀遺傳學(xué)則是指基于非基因序列改變所致基因表達(dá)水平變化，如dna甲基化和染色質(zhì)構(gòu)象變化等：表觀基因組學(xué)(epigenomics)~0是在基因組水平上對表觀遺傳學(xué)改變的研究。甲基化是最重要的表觀遺傳修飾形式。dna甲基

5、化是生物體在dna甲基化轉(zhuǎn)移酶(dnmts)的作用下，以s一腺苷酰一l一甲硫氨酸(sam)為甲基供體，將甲基轉(zhuǎn)移到特定堿基上去的過程，dna甲基化多發(fā)生在胞嘧啶，大多在一cpg一序列上。胞嘧啶由此被修飾為5甲基胞嘧啶(5-methylcytosine．5-mc)。這種dna修飾方式并沒有改變基因序列。但它調(diào)控了基因的表達(dá)。哺乳動物中．cpg序列在基因組中出現(xiàn)的頻率僅有l(wèi)％，遠(yuǎn)低于基因組中的其他核苷酸序列。但在基因組的某些區(qū)域中，cpg序列密度很高，可以達(dá)均值的5倍以上，成為鳥嘌呤和胞嘧啶的富集區(qū)．形成所謂cpg島。通常

6、cpg島大約含有500多個(gè)堿基。在哺乳動物基因組中約有4萬個(gè)cpg島，而且只有cpg島的胞嘧啶能夠被甲基化，cpg島通常位于基因的啟動子區(qū)或是第一個(gè)外顯子區(qū)。人類基因組中大小為100～l000bp左右且富含cpg二核苷酸的cpg島總是處于未甲基化狀態(tài)．并且與56％的人類基因組編碼基因相關(guān)。人類基因組序列草圖分析結(jié)果表明，人類基因組cpg島約為45000個(gè)．大部分染色體每1mb就有5—15個(gè)cpg島。平均值為每mb含lo．5個(gè)cpg島，cpg島的數(shù)目與基因密度有良好的對應(yīng)關(guān)系。健康人基因組中．cpg島中的cpg位點(diǎn)通常是

7、處于非甲基化狀態(tài)，而在cpg島外的cpg位點(diǎn)則通常足甲基化的。這種甲基化的形式在細(xì)胞分裂的過程中能夠穩(wěn)定的保留。閣基因調(diào)控元件(如啟動子)所含cpg島中的5-mc會阻礙[簡介]李鑫(1974一)，男，山東淄博人，主檢法醫(yī)師，碩士研究生，主要從事法醫(yī)遺傳學(xué)研究。法律與醫(yī)學(xué)雜志2006年第l3卷(第4期)轉(zhuǎn)12全文查看錄因子復(fù)合體與dna的結(jié)合，所以dna甲基化一般與基因沉默(genesilence)相關(guān)聯(lián)；而去甲基化(demethylation)往往與一個(gè)沉默基因的重新激活(re．a(chǎn)ctivation)相關(guān)聯(lián)。當(dāng)機(jī)體衰老

8、或呈病理狀態(tài)，特別是腫瘤發(fā)生時(shí)，抑癌基因cpg島以外的cpg序列非甲基化程度增加，而cpg島中的cpg則呈高度甲基化，以至于染色體螺旋程度增加及抑癌基因表達(dá)的丟失。一般說來，dna的甲基化對維持染色體的結(jié)構(gòu)、x染色體的失活、基因印記和腫瘤的發(fā)生發(fā)展都起重要的作用。【6】(二)dna甲基化的生物作用及特點(diǎn)1．dna甲基化與基因表達(dá)d