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《抗病毒藥物耐藥及耐藥機制研究進(jìn)展論文》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫。
1、抗病毒藥物耐藥及耐藥機制研究進(jìn)展論文【關(guān)鍵詞】,抗病毒藥；,,耐藥性；,,耐藥機制摘要：目前臨床應(yīng)用的抗病毒藥物達(dá)40多種，為病毒引起的疾病的治療發(fā)揮了重大作用。與臨床其他抗感染藥物一樣，抗病毒藥物長期應(yīng)用易產(chǎn)生耐藥性，降低療效，成為臨床治療及新藥開發(fā)的重要問題。本文就抗艾滋病毒藥物、抗乙型肝炎病毒藥物、抗流感病毒藥物及抗皰疹病毒藥物耐藥性及耐藥機制研究進(jìn)行綜述。關(guān)鍵詞：抗病毒藥；耐藥性；耐藥機制AdvancesinantiviraldrugresistanceandresistancemechanismsABST
2、RACTTherearemorethan40antivirusdrugsintheclinicaluse,portantroleinthetreatmentofviraldiseases.Likeotherkindofantiinfectiondrugs,antivirusdrugscanalsoinduceresistanceinlongtimeusethatresultsthereducingoftherapeuticefficacyandbeingaverytoughproblemintheclinicalt
3、reatmentandthedevelopmentofneechanismsofantiHIVdrugs,antiHBVdrugs,antiinfluenzadrugsandantiHSVdrugs.KEYP切除，去掉AZTMP的鏈末端終止作用(deblock)，使DNA鏈重新開始聚合反應(yīng)而延長。有報道在生理濃度ATP條件下［9］，突變的RT對8個NRTI的切除能力次序為AZTd4TddCABCDAPD3TCddItenofovirDF，說明AZT及d4T主要通過ATP依賴的焦磷酸解修復(fù)機制產(chǎn)生耐藥，對tenofo
4、virDF此修復(fù)機制比AZT小35倍，比d4T小22倍。在有對應(yīng)的新dNTP結(jié)合情況下，可抑制修復(fù)機制，但對AZT修復(fù)機制無影響，提示AZT這一系列耐藥與其他NRTI無交叉耐藥的機制。AZT與ddNs(指ddI及ddC)聯(lián)合用藥可發(fā)生另一系列的多藥耐藥突變，有多處取代(A62V、V75I、F77L、F116Y及Q151M)，其中以Q151M最重要。有3%～16%患者用AZT與ddI或ddC治療可發(fā)生這類突變。體內(nèi)對AZT敏感性下降為原有的1/179，對ddI、ddC及d4T的敏感性顯著下降，但對3TC及tenofo
5、vir(TDF)仍敏感。Q151M及包含Q151M的突變RT的耐藥機制為對ddNs的識別［10］，對ddNs的識別發(fā)生在RT活性中心的聚合過程，聚合效率降低，而不是在ddNs結(jié)合過程。在AZT突變的基礎(chǔ)上(由胸腺嘧啶核苷衍生物AZT及d4T引起的突變稱thymidineanaloguemutation，TAM)，還可發(fā)生插入或缺失突變［9，11］，產(chǎn)生高度耐藥(1000倍)。在69與70殘基之間插入兩個氨基酸稱69插入突變，發(fā)生率1%。插入可為SS、SG、SA，在β3β4環(huán)，包括氨基酸殘基6472，位于RT的手指區(qū)
6、，使手指區(qū)移動性加大，并應(yīng)用ATP依賴的焦磷酸解作用。缺失突變發(fā)生在67位置，此突變RT的分子機制為對ATP有高度親和力，在低濃度ATP條件下，可發(fā)揮ATP依賴的焦磷酸解作用，切掉AZTMP及TDFMP。其他NRTI亦可引起單個取代的耐藥突變及交叉耐藥，如ddC引起的K65R，對ABC、ddI及TDF均有交叉耐藥，含K65R或L74V變異的病毒復(fù)制能力下降［12～14］，對天然底物利用能力比野株低，對dATP、dGTP、dTTP和dCTP利用能力分別下降15%、36%、50%和25%，聚合效率野株RTL74VRTK
7、65RRTK65R/L74VRT。K65R可降低ddNTP分離的焦磷酸的穩(wěn)定性。3TC引起的M184V，對3TC及FTC高度耐藥(100倍)，與ddC及ddI有輕度交叉耐藥，分子機制為此突變RT的巨大的側(cè)鏈(Val)與3TC/FTC的氧硫環(huán)之間發(fā)生空間障礙，影響兩者的聚合反應(yīng)。3TC的耐藥變異可逆轉(zhuǎn)齊多夫定耐藥株，使其恢復(fù)對齊多夫定的敏感性，并可延緩齊多夫定耐藥變株之產(chǎn)生［15］。臨床研究顯示，3TC耐藥株的出現(xiàn)對聯(lián)合用藥(3TC+AZT)療效影響不大，故3TC+AZT為HAART常用組成部分。D4T引起的V75T
8、與ddC及ddI有交叉耐藥，分子機制為此突變RT由于空間障礙，降低d4TTP結(jié)合效率。臨床分離到的ddI耐藥變株，在HIV1RT有兩種主要突變類型L74V及M184V，兩者對ddI敏感性分別降至1/10及1/4～1/8。ddI耐藥毒株與AZT無交叉耐藥，與ddC有交叉耐藥。體外研究顯示ABC累積4個取代(K65R、L74V、Y115F、M184V)可產(chǎn)生高度
