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1、抗病毒藥物耐藥及耐藥機(jī)制研究進(jìn)展【關(guān)鍵詞】,抗病毒藥；,,耐藥性；,,耐藥機(jī)制 摘要：目前臨床應(yīng)用的抗病毒藥物達(dá)40多種，為病毒引起的疾病的治療發(fā)揮了重大作用。與臨床其他抗感染藥物一樣，抗病毒藥物長(zhǎng)期應(yīng)用易產(chǎn)生耐藥性，降低療效，成為臨床治療及新藥開發(fā)的重要問題。本文就抗艾滋病毒藥物、抗乙型肝炎病毒藥物、抗流感病毒藥物及抗皰疹病毒藥物耐藥性及耐藥機(jī)制研究進(jìn)行綜述?！ ￡P(guān)鍵詞：抗病毒藥；耐藥性；耐藥機(jī)制 Advancesinantiviraldrugresistanceandresistancemechani
2、sms ABSTRACTTherearemorethan40antivirusdrugsintheclinicaluse,portantroleinthetreatmentofviraldiseases.Likeotherkindofantiinfectiondrugs,antivirusdrugscanalsoinduceresistanceinlongtimeusethatresultsthereducingoftherapeuticefficacyandbeingaverytoughproblemin
3、theclinicaltreatmentandthedevelopmentofneechanismsofantiHIVdrugs,antiHBVdrugs,antiinfluenzadrugsandantiHSVdrugs. KEY41L、D67N、K70R、L210P切除，去掉AZTMP的鏈末端終止作用(deblock)，使DNA鏈重新開始聚合反應(yīng)而延長(zhǎng)。有報(bào)道在生理濃度ATP條件下［9］，突變的RT對(duì)8個(gè)NRTI的切除能力次序?yàn)锳ZT>d4T>ddC>ABC>DAPD>3T
4、C>ddI>tenofovirDF，說明AZT及d4T主要通過ATP依賴的焦磷酸解修復(fù)機(jī)制產(chǎn)生耐藥，對(duì)tenofovirDF此修復(fù)機(jī)制比AZT小35倍，比d4T小22倍。在有對(duì)應(yīng)的新dNTP結(jié)合情況下，可抑制修復(fù)機(jī)制，但對(duì)AZT修復(fù)機(jī)制無影響，提示AZT這一系列耐藥與其他NRTI無交叉耐藥的機(jī)制。AZT與ddNs(指ddI及ddC)聯(lián)合用藥可發(fā)生另一系列的多藥耐藥突變，有多處取代(A62V、V75I、F77L、F116Y及Q151M)，其中以Q151M最重要。有3%～16%患者用AZT與ddI或d
5、dC治療可發(fā)生這類突變。體內(nèi)對(duì)AZT敏感性下降為原有的1/179，對(duì)ddI、ddC及d4T的敏感性顯著下降，但對(duì)3TC及tenofovir(TDF)仍敏感。Q151M及包含Q151M的突變RT的耐藥機(jī)制為對(duì)ddNs的識(shí)別［10］，對(duì)ddNs的識(shí)別發(fā)生在RT活性中心的聚合過程，聚合效率降低，而不是在ddNs結(jié)合過程。在AZT突變的基礎(chǔ)上(由胸腺嘧啶核苷衍生物AZT及d4T引起的突變稱thymidineanaloguemutation，TAM)，還可發(fā)生插入或缺失突變［9，11］，產(chǎn)生高度耐藥(>1000倍
6、)。在69與70殘基之間插入兩個(gè)氨基酸稱69插入突變，發(fā)生率1%。插入可為SS、SG、SA，在β3β4環(huán)，包括氨基酸殘基6472，位于RT的手指區(qū)，使手指區(qū)移動(dòng)性加大，并應(yīng)用ATP依賴的焦磷酸解作用。缺失突變發(fā)生在67位置，此突變RT的分子機(jī)制為對(duì)ATP有高度親和力，在低濃度ATP條件下，可發(fā)揮ATP依賴的焦磷酸解作用，切掉AZTMP及TDFMP。其他NRTI亦可引起單個(gè)取代的耐藥突變及交叉耐藥，如ddC引起的K65R，對(duì)ABC、ddI及TDF均有交叉耐藥，含K65R或L74V變異的病毒復(fù)制能力下降［12～1
7、4］，對(duì)天然底物利用能力比野株低，對(duì)dATP、dGTP、dTTP和dCTP利用能力分別下降15%、36%、50%和25%，聚合效率野株RT>L74VRT>K65RRT>K65R/L74VRT。K65R可降低ddNTP分離的焦磷酸的穩(wěn)定性。3TC引起的M184V，對(duì)3TC及FTC高度耐藥(>100倍)，與ddC及ddI有輕度交叉耐藥，分子機(jī)制為此突變RT的巨大的側(cè)鏈(Val)與3TC/FTC的氧硫環(huán)之間發(fā)生空間障礙，影響兩者的聚合反應(yīng)。3TC的耐藥變異可逆轉(zhuǎn)齊多夫定耐藥株，使其恢復(fù)對(duì)齊多
8、夫定的敏感性，并可延緩齊多夫定耐藥變株之產(chǎn)生［15］。臨床研究顯示，3TC耐藥株的出現(xiàn)對(duì)聯(lián)合用藥(3TC+AZT)療效影響不大，故3TC+AZT為HAART常用組成部分。D4T引起的V75T與ddC及ddI有交叉耐藥，分子機(jī)制為此突變RT由于空間障礙，降低d4TTP結(jié)合效率。臨床分離到的ddI耐藥變株，在HIV1RT有兩種主要突變類型L74V及M184V，兩者對(duì)ddI敏感性分別降至1/10及1/4～
