谷胱甘肽s轉(zhuǎn)移酶與腫瘤多藥耐藥論文

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1、谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶與腫瘤多藥耐藥論文【關(guān)鍵詞】谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶;腫瘤腫瘤對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥性是導(dǎo)致治療失敗的主要原因之一［1，2］。腫瘤細(xì)胞耐藥性可分為內(nèi)在性耐藥（intrinsicdrugresistance）和獲得性耐藥（acquireddrugresistance）兩類，即原發(fā)的存在于某些腫瘤中的耐藥，稱為內(nèi)在性耐藥；繼發(fā)于化療后的耐藥，稱為獲得性耐藥。根據(jù)耐藥譜可分為原藥耐藥（primarydrugresistence，PDR）和多藥耐藥（multidrugresistance，MDR）。PDR只對(duì)誘導(dǎo)的原藥產(chǎn)生耐藥，而對(duì)其他藥物

2、不產(chǎn)生交叉耐藥。多藥耐藥是指由一種藥物誘發(fā).freeline，BSO）使細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽水平下降，腫瘤細(xì)胞的敏感性隨之恢復(fù)［6］。GST根據(jù)等電點(diǎn)不同分為三類，即α類（堿性）、μ類（中性）、л類（酸性），它們是分子量為22KD～28KD亞單位組成的同源或異源二聚體，其中從人胎盤中分離出的酸性谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶即GSTл是腫瘤細(xì)胞和組織中最常見(jiàn)的GST同工酶，GST不僅能催化谷胱甘肽與親電子物質(zhì)結(jié)合（如抗腫瘤藥物、致癌劑）結(jié)合，而且其自身也可與親脂性藥物結(jié)合，使其極性增加從而增加其水溶性，促使藥物外排，降低抗腫瘤藥物的細(xì)胞毒作用，保護(hù)細(xì)胞［7，

3、8］。實(shí)驗(yàn)證明，臨床上對(duì)化療不敏感的腫瘤如結(jié)腸癌、胃癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等GSTл明顯增加，說(shuō)明GSTл與腫瘤耐藥的關(guān)系尤為密切［9］。MorroRNA編碼210個(gè)氨基酸，長(zhǎng)630個(gè)核苷酸的開(kāi)放閱讀框架，5’端和3’端的非編碼序列分別有6個(gè)和78個(gè)核苷酸。Ahmad［11］認(rèn)為GSTл是由兩個(gè)分子量為22500的多肽亞單位以非共價(jià)鍵結(jié)合而成的一種二聚體構(gòu)成，GSTл活性中心的結(jié)構(gòu)尚未確定，LoBello［12］認(rèn)為GSTл，具有谷胱甘肽結(jié)合位點(diǎn)和一個(gè)親電子物質(zhì)結(jié)合位點(diǎn)，第47位的半胱氨酸和第162位的組氨酸可能是GSTл活性中心

4、的關(guān)鍵殘基。offat［14］認(rèn)為細(xì)胞特異性的GSTлmRNA降解率的差異決定了GSTл基因表達(dá)的水平。2GSTл在腫瘤細(xì)胞耐藥中的作用GSTл在腫瘤的多藥耐藥中的研究較多。Batist等發(fā)現(xiàn)GSTл的活性在具有多藥耐藥的抗阿霉素人乳腺癌細(xì)胞系A(chǔ)drRMCF7中提高了45倍。NakagaRNA表達(dá)的穩(wěn)定性。GSTл基因所在的染色體11q13附近，還有INT2、HSTF1和belI等基因。人們發(fā)現(xiàn)在人乳腺癌INT2基因附近，有一基因共擴(kuò)增集團(tuán)，其中包括GSTл基因。Saint等應(yīng)用Southernblot技術(shù)研究GST

5、л、INT2和HSTF1之間的關(guān)系，先用點(diǎn)雜交和細(xì)胞遺傳學(xué)的核型分析方法挑選出17例INF2基因發(fā)生了擴(kuò)增的乳腺癌標(biāo)本，結(jié)果發(fā)現(xiàn)INT2、HSTFI和GSTл共擴(kuò)增的有5例，同時(shí)還在MPA/MB134乳腺癌細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)了這三個(gè)基因的共擴(kuò)增現(xiàn)象，因此認(rèn)為INT2附近GSTл與之形成一個(gè)大的擴(kuò)增子，其中的基因緊密連鎖，乳腺癌的發(fā)生可能是GSTл與擴(kuò)增子內(nèi)的其他基因共同作用的結(jié)果。3GSTл在人類腫瘤中的表達(dá)Furusaine，BSO）、硝基咪唑類、維生素K3、非甾體類藥物、硒酸鈉、硒半胱氨酸、GSEA等，逆轉(zhuǎn)GSTл的藥物主要

6、有利尿酸（EthacrinicAcid，EA），可逆轉(zhuǎn)烷化劑的耐藥，與丁硫氨酸亞砜胺合用效果較好。丁硫氨酸亞砜胺通過(guò)對(duì)細(xì)胞內(nèi)γ谷氨酸半胱氨酸合成酶的抑制作用阻止細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽的合成，使細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽含量下降。Leancancer［J］.BrJCancer,1991,63:663.［2］MarieJP,LittounR,SikJ.Multidrugresistancegeneexpressioninadultacuteleukemias［J］.Blood,1991,78:586.［3］FilipitsM,SuchomelRM,DekamC,et

7、al.Expressionofthemuitidrugresistanceassociatedprotein(MRP)geneincolorectalcarcinomas［J］.BrJCancer,1997,75(2):208212.［4］SheehanD,.freelicalmodulationofchemotherapyresistanceincultureesophagealcarcinomacells［J］.BiochemSocTrans,2000,28(2):2732.［5］YuDS,MaCP,ChangST,etal.Estab

8、lishmentandcharacterizationofrfenalcellcarcinomacelllinesultidrugresistance