谷胱甘肽s轉(zhuǎn)移酶與腫瘤多藥耐藥

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1、谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶與腫瘤多藥耐藥【關(guān)鍵詞】谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶;腫瘤腫瘤對化療藥物產(chǎn)生耐藥性是導(dǎo)致治療失敗的主要原因之一［1，2］。腫瘤細胞耐藥性可分為內(nèi)在性耐藥（intrinsicdrugresistance）和獲得性耐藥（acquireddrugresistance）兩類，即原發(fā)的存在于某些腫瘤中的耐藥，稱為內(nèi)在性耐藥；繼發(fā)于化療后的耐藥，稱為獲得性耐藥。根據(jù)耐藥譜可分為原藥耐藥（primarydrugresistence，PDR）和多藥耐藥（multidrugresistance，MDR）。

2、PDR只對誘導(dǎo)的原藥產(chǎn)生耐藥，而對其他藥物不產(chǎn)生交叉耐藥。多藥耐藥是指由一種藥物誘發(fā)，而同時對其他多種結(jié)構(gòu)和作用機制完全不同的抗癌藥物產(chǎn)生交叉耐藥。近年來化療藥物耐藥機制和如何克服其耐藥性成為人們研究的重點。國內(nèi)外研究表明，腫瘤耐藥涉及細胞內(nèi)藥物濃度降低、藥物靶分子改變及代謝解毒、DNA損傷修復(fù)功能增強等多種機理，與多種耐藥相關(guān)基因有關(guān)［3］。其中谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（glutathioneStransferase，GST）與腫瘤多藥耐藥關(guān)系密切，現(xiàn)就其結(jié)構(gòu)、功能及相關(guān)研究進行綜述。　　1還原型谷

3、胱甘肽和谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶π的結(jié)構(gòu)功能還原型谷胱甘肽是機體中含量較高的一種含巰基的三肽，由γ谷氨酸半胱氨酸甘氨酸構(gòu)成，其主要功能是保護氧化劑對巰基的破壞，保護細胞膜中含巰基蛋白質(zhì)和含巰基酶不被氧化。Sheehan等［4］對兩種食管鱗狀細胞癌株OC1和OC2的抗藥性進行研究發(fā)現(xiàn)，該細胞株對烷化劑如順鉑完全抵抗，P糖蛋白（pglycopreotEin，Pgp）無高表達，但細胞內(nèi)谷胱甘肽含量異常增高，耗竭細胞內(nèi)谷胱甘肽后，OC1和OC2對順鉑的抗藥性消失。Yu等［5］對阿霉素敏感的腎癌細胞株R

4、CC8701和阿霉素一起培養(yǎng)，逐漸加大培養(yǎng)液中阿霉素的濃度，最后獲得對阿霉素抗藥的細胞株RCC8701/ADM800，與RCC8701比較，RCC8701/ADM800的抗藥性提高了122倍，并且對順鉑（DDP）和5氟尿嘧啶（5FU）產(chǎn)生了交叉耐藥，其細胞漿內(nèi)谷胱甘肽和葡萄糖6磷酸脫氫酶含量顯著增加，但Pgp表達并未提高?；熕幠芘c谷胱甘肽結(jié)合而解毒，這是在谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶催化下發(fā)生的反應(yīng)。腫瘤細胞產(chǎn)生多藥耐藥性時，胞內(nèi)谷胱甘肽水平往往升高，用谷半胱氨酸合成酶抑制劑丁硫氨酸亞砜胺（Bu

5、thionineSulfoximine，BSO）使細胞內(nèi)谷胱甘肽水平下降，腫瘤細胞的敏感性隨之恢復(fù)［6］。GST根據(jù)等電點不同分為三類，即α類（堿性）、μ類（中性）、л類（酸性），它們是分子量為22KD～28KD亞單位組成的同源或異源二聚體，其中從人胎盤中分離出的酸性谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶即GSTл是腫瘤細胞和組織中最常見的GST同工酶，GST不僅能催化谷胱甘肽與親電子物質(zhì)結(jié)合（如抗腫瘤藥物、致癌劑）結(jié)合，而且其自身也可與親脂性藥物結(jié)合，使其極性增加從而增加其水溶性，促使藥物外排，降低抗腫瘤藥物的細

6、胞毒作用，保護細胞［7，8］。實驗證明，臨床上對化療不敏感的腫瘤如結(jié)腸癌、胃癌、乳腺癌、非小細胞肺癌等GSTл明顯增加，說明GSTл與腫瘤耐藥的關(guān)系尤為密切［9］?！　　　orroRNA編碼210個氨基酸，長630個核苷酸的開放閱讀框架，5’端和3’端的非編碼序列分別有6個和78個核苷酸。Ahmad［11］認為GSTл是由兩個分子量為22500的多肽亞單位以非共價鍵結(jié)合而成的一種二聚體構(gòu)成，GSTл活性中心的結(jié)構(gòu)尚未確定，LoBello［12］認為GSTл，具有谷胱甘肽結(jié)合位點和一個親電

7、子物質(zhì)結(jié)合位點，第47位的半胱氨酸和第162位的組氨酸可能是GSTл活性中心的關(guān)鍵殘基。offat［14］認為細胞特異性的GSTлmRNA降解率的差異決定了GSTл基因表達的水平?！　?GSTл在腫瘤細胞耐藥中的作用　　　　GSTл在腫瘤的多藥耐藥中的研究較多。Batist等發(fā)現(xiàn)GSTл的活性在具有多藥耐藥的抗阿霉素人乳腺癌細胞系A(chǔ)drRMCF7中提高了45倍。NakagaRNA表達的穩(wěn)定性?！　　　STл基因所在的染色體11q13附近，還有INT2、HSTF1和belI等

8、基因。人們發(fā)現(xiàn)在人乳腺癌INT2基因附近，有一基因共擴增集團，其中包括GSTл基因。Saint等應(yīng)用Southernblot技術(shù)研究GSTл、INT2和HSTF1之間的關(guān)系，先用點雜交和細胞遺傳學的核型分析方法挑選出17例INF2基因發(fā)生了擴增的乳腺癌標本，結(jié)果發(fā)現(xiàn)INT2、HSTFI和GSTл共擴增的有5例，同時還在MPA/MB134乳腺癌細胞系中發(fā)現(xiàn)了這三個基因的共擴增現(xiàn)象，因此認為INT2附近GSTл與之形成一個大的擴增子，其中的基因緊密連鎖