中藥新藥申報(bào)資料中長期毒性試驗(yàn)的常見問題討論

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1、中藥新藥申報(bào)資料中長期毒性試驗(yàn)的常見問題討論????藥品是一種特殊商品，安全、有效、質(zhì)量可控是對(duì)藥品的基本要求。臨床前安全性評(píng)價(jià)在新藥的安全性評(píng)價(jià)中占有重要的地位。其中，長毒試驗(yàn)資料是臨床前安全性評(píng)的主要內(nèi)容，是新藥審評(píng)的重點(diǎn)內(nèi)容之一?？v觀目前的中藥新藥申報(bào)資料，長期毒性試驗(yàn)資料是問題比較多的部分，是目前發(fā)補(bǔ)問題較多之處。因長期毒性試驗(yàn)研究周期長，耗資高，工作量大，難以承受重復(fù)，若因試驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理而造成需重做，或進(jìn)行了試驗(yàn)，但卻不能給臨床提供更多的有用信息，這樣既造成很大的人力物力的浪費(fèi)，亦影響了申報(bào)的速度。

2、現(xiàn)對(duì)審評(píng)中發(fā)現(xiàn)的中藥新藥長毒資料常見問題進(jìn)行分析討論。??一．長期毒性試驗(yàn)的目的和意義　??　長期毒性試驗(yàn)是安全性評(píng)價(jià)重要內(nèi)容之一，其目的是：觀察反復(fù)給藥情況下，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物對(duì)受試物出現(xiàn)的毒性反應(yīng)，劑量毒性效應(yīng)的關(guān)系，主要靶器官，毒性反應(yīng)的性質(zhì)和損害程度及可逆性等；實(shí)驗(yàn)動(dòng)物能耐受的劑量范圍，無毒反應(yīng)的劑量、毒性反應(yīng)劑量及安全劑量范圍，還可了解毒性產(chǎn)生時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、可能反復(fù)產(chǎn)生毒性反應(yīng)的時(shí)間、有否遲發(fā)性毒性反應(yīng)、有否蓄積毒性或耐受性等?！??　長毒試驗(yàn)資料是臨床前毒性評(píng)價(jià)的主要內(nèi)容，是新藥審評(píng)的重點(diǎn)內(nèi)容之一，是能

3、否過渡至臨床試驗(yàn)的主要依據(jù)。其結(jié)果為臨床安全用藥的劑量設(shè)計(jì)提供參考依據(jù)，為臨床毒副反應(yīng)的監(jiān)護(hù)及生理生化指標(biāo)監(jiān)測(cè)提供依據(jù)，具體為：（1）判斷受試物是否能進(jìn)行臨床試驗(yàn)；（2）預(yù)測(cè)人臨床用藥的可能毒性反應(yīng)及其安全范圍；（3）為臨床初始劑量選擇等提供重要的參考依據(jù)；（4）確定臨床試驗(yàn)中的防治措施和著重觀測(cè)指標(biāo)。???總之，長毒試驗(yàn)資料是判斷一個(gè)藥物是否有進(jìn)一步開發(fā)的價(jià)值、通過權(quán)衡利弊能否過渡到臨床的重要依據(jù)之一。??二、常見問題討論　???　現(xiàn)將審評(píng)中長毒資料的常見問題進(jìn)行歸鈉如下，主要集中在試驗(yàn)設(shè)計(jì)（包括試驗(yàn)周期、

4、劑量設(shè)計(jì)、指標(biāo)選擇等）、結(jié)果分析和資料整理上。?1．試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面?1．1試驗(yàn)周期　??　試驗(yàn)周期是長毒中至關(guān)重要的問題。試驗(yàn)周期設(shè)計(jì)不合理，脫離臨床實(shí)際使用情況，如試驗(yàn)周期過短，達(dá)不到長期毒性試驗(yàn)的要求，這是在審評(píng)中最常見的問題，也是要求重做長毒的最主要原因之一。如某藥臨床試驗(yàn)療程定為2個(gè)月，而僅提供了3個(gè)月的大鼠長毒試驗(yàn)資料，這樣，試驗(yàn)周期則過短?！?　長毒試驗(yàn)的周期應(yīng)根據(jù)臨床用藥的實(shí)際情況并結(jié)合主治（適應(yīng)癥）的特點(diǎn)來定。建議為：臨床用藥期為1周內(nèi)者，可做2周；1周以上，2周以內(nèi)者，應(yīng)為1個(gè)月；2-4周者，

5、應(yīng)為3個(gè)月；4周以上者，大鼠應(yīng)為6個(gè)月，犬應(yīng)為9個(gè)月，此為最長試驗(yàn)周期。對(duì)功能主治有若干項(xiàng)者，應(yīng)按臨床實(shí)際用藥最長療程的功能主治來確定試驗(yàn)周期。對(duì)一些慢性病的治療藥，如用于高血脂、高血壓、抗抑郁等類藥物，在臨床上可能會(huì)長期應(yīng)用，應(yīng)根據(jù)疾病實(shí)際所需療程按最長試驗(yàn)周期提供長毒資料。有很多長毒試驗(yàn)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)按臨床研究方案制訂的療程來確定長毒試驗(yàn)給藥時(shí)間，這是不科學(xué)的，因?yàn)榕R床方案中療程的設(shè)計(jì)依據(jù)是要求在確定的療程時(shí)間內(nèi)觀察到藥物的有效性。如某一用于糖尿病的藥物，臨床方案中療程可能設(shè)計(jì)為4周，而實(shí)際用藥卻可能遠(yuǎn)超過4

6、周（可能長期使用），如僅按4周的療程設(shè)計(jì)長毒試驗(yàn)則明顯不妥。??1．2劑量的設(shè)計(jì)：　?　劑量的設(shè)計(jì)是長毒試驗(yàn)的關(guān)鍵。常見問題是：劑量設(shè)計(jì)不合理，如低劑量等于或低于藥效學(xué)的有效劑量，未找出安全劑量；高劑量設(shè)計(jì)過低而未找到毒性劑量；劑量組僅設(shè)2個(gè)等等。主要原因可能是：藥效學(xué)與毒理學(xué)試驗(yàn)分離，試驗(yàn)人員互不交流；不考慮有效劑量與毒性劑量之間的關(guān)系，認(rèn)為高劑量做了相當(dāng)于人臨床劑量的50倍就可以了；未進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)等?！??　按照法規(guī)和相關(guān)技術(shù)要求，長毒試驗(yàn)一般應(yīng)設(shè)3個(gè)劑量組。原則上，低劑量應(yīng)略高于主要藥效學(xué)研究的有效劑量，

7、此劑量下應(yīng)不出現(xiàn)毒性反應(yīng)，高劑量力求動(dòng)物出現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)或個(gè)別動(dòng)物死亡。在高、低劑量間應(yīng)再設(shè)一中劑量組?！　??中藥有效成分、有效部位制成的新藥及中藥注射劑多數(shù)來自于科研，無足夠的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)，安全性顯得尤為重要，這時(shí)劑量更應(yīng)合理設(shè)計(jì)。有些試驗(yàn)常用臨床擬用劑量的多少倍來進(jìn)行設(shè)計(jì)，在臨床前此類藥物尚無相關(guān)的臨床信息，擬臨床人用量也是主要參照藥效學(xué)試驗(yàn)有效劑量和毒理學(xué)試驗(yàn)的安全劑量來擬定的，最終推薦的臨床用量尚需在臨床試驗(yàn)完成后才能確定。故這類藥物長毒試驗(yàn)劑量設(shè)計(jì)時(shí)主要是參考藥效學(xué)試驗(yàn)有效劑量和急毒試驗(yàn)結(jié)果來確定

8、。?　　高劑量組劑量設(shè)置偏低是長毒試驗(yàn)中最多見的問題。因一些中藥復(fù)方制劑的毒性較低，而現(xiàn)在大多數(shù)人所參考的《中藥新藥藥理學(xué)研究指南》上注明“高劑量組一般為擬用臨床劑量的50倍以上”，根據(jù)此條很多試驗(yàn)將高劑量組定為臨床劑量的正好50倍或稍高，而未出現(xiàn)任何毒性反應(yīng)。但是該劑量與藥效學(xué)試驗(yàn)中的有效劑量相比則相差倍數(shù)不大，在此種情況下，尚不能對(duì)受試物的安全性作出合理評(píng)價(jià)。目前很多申報(bào)者認(rèn)為中藥新藥的長毒試驗(yàn)