dna甲基化與宮頸癌關(guān)系的研究進展

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1、DNA甲基化與宮頸癌關(guān)系的研究進展作者：陳勇,綜述,陳雙鄖,馮景,審校單位：1湖北中醫(yī)學(xué)院，湖北武漢430061;鄖陽醫(yī)學(xué)院附屬太和醫(yī)院2婦產(chǎn)科;3科教科,湖北十堰442000【關(guān)鍵詞】宮頸腫瘤;DNA;甲基化宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤。在宮頸癌發(fā)生過程中，除DNA序列改變外，表遺傳學(xué)改變在其形成過程中也具有重要作用。表遺傳學(xué)是研究基因表達的變化，這種變化可通過減數(shù)分裂遺傳，但不涉及DNA序列的改變。DNA甲基化是表遺傳學(xué)研究最深入的一種機制。近年來對宮頸癌的研究主要集中在基因突變和雜合性缺失，而對異常甲

2、基化的研究也漸漸成為熱點，本文將從DNA甲基化方面對宮頸癌抑癌基因過甲基化的研究進展作一綜述。1DNA甲基化與CpG島DNA甲基化是一種酶介導(dǎo)的化學(xué)修飾過程?；蚪M中某些區(qū)域CpG比較聚集，如基因的啟動子，第一外顯子和基因的3′末端，這些區(qū)域被稱之為CpG島[1]，約占1%基因組。正常細胞DNA序列CpG位點約有70%～80%發(fā)生了甲基化，而大多數(shù)CpG島內(nèi)CpG位點完全無甲基化,這種正常甲基化發(fā)生在多數(shù)基因啟動子外面，它對基因表達的影響仍不清楚[2]。DNA甲基化發(fā)生在脊椎動物DNA序列Cp

3、G二核苷酸胞嘧啶上，CpG二核苷酸核并不是隨機分布于整個基因組,而是集中于CpG島。約有50%人類基因含有CpG島，DNA甲基化在諸如基因印記、雌性X染色體失活、機體正常發(fā)育和抑制基因轉(zhuǎn)錄等方面是必不可少的。2DNA甲基化與轉(zhuǎn)錄抑制DNA甲基化是基因轉(zhuǎn)錄抑制的重要機制[3]。迄今為止，有三種機制可用來解釋甲基化對轉(zhuǎn)錄的影響。首先，DNA甲基化直接干擾特異轉(zhuǎn)錄因子與各自啟動子的識別位置結(jié)合。幾種轉(zhuǎn)錄因子如AP2，CMyc/Myn,E2F和NFкB能識別含CpG殘基的序列，當(dāng)CpG殘基上的C被甲基化后，結(jié)

4、合作用被抑制。其次，通過在甲基化DNA上結(jié)合特異的轉(zhuǎn)錄阻遏物而起作用。這種蛋白質(zhì)可以和轉(zhuǎn)錄因子競爭性的與甲基化DNA的結(jié)合位點結(jié)合，或使染色質(zhì)高度凝集，不易轉(zhuǎn)錄[4]。其三，通過影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)。3DNA甲基化與腫瘤根據(jù)經(jīng)典腫瘤發(fā)生的“二次打擊理論”，一個抑癌基因完全失活需經(jīng)二次打擊，這個假說幾乎在所有的人類腫瘤中被證明基本正確。長期以來，認(rèn)為抑癌基因失活有兩條途徑：基因內(nèi)突變和染色質(zhì)丟失，但某些惡性腫瘤DNA序列完整，并未有突變、缺失，“二次打擊理論”無法解釋

5、抑癌基因何以失活。最近研究直接分析了基因啟動子的CpG島甲基化，并與LOH或突變分析相結(jié)合,證實啟動子高甲基化是抑癌基因失活的第三種機制，并且在某些情況下是抑癌基因失活的唯一機制[1]。Costello等[5]研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞基因組中有45000個CpG島，各類癌細胞有近600個CpG島異常甲基化,CpG島異常甲基化具有基因和腫瘤細胞特異性。腫瘤細胞DNA甲基化總體水平低于正常細胞，但某些抑癌基因CpG島卻處于高甲基化狀態(tài)，可能與以下因素有關(guān)：⑴CpG島保護因子缺乏；⑵DNA甲基移換酶(DNMT)高表達和D

6、NMT復(fù)合體調(diào)控障礙[6-7]；⑶復(fù)制周期時間錯誤[8]；(4)DNA甲基化導(dǎo)致遺傳不穩(wěn)定性。4宮頸癌相關(guān)抑癌基因甲基化4.1FHIT基因甲基化脆性組氨酸三聯(lián)基因(FragileHistidineTriadgene，F(xiàn)HIT)在許多實體瘤中結(jié)構(gòu)發(fā)生畸變，其表達的蛋白有明顯降低或缺失。FHIT基因缺失、甲基化、異常轉(zhuǎn)錄本、蛋白表達的減少或丟失發(fā)生于約70%的人上皮細胞腫瘤中,其中包括宮頸癌,點突變很少見[9]。Ren等研究了151例治療前的宮頸癌血漿樣本及30份宮頸癌組織標(biāo)本，30.46%血漿樣本、53.33

7、%宮頸癌組織標(biāo)本FHIT基因5′CpG島甲基化[10]。Wu等研究了40份宮頸癌及10份正常宮頸，結(jié)果宮頸癌標(biāo)本中40%(16/40)出現(xiàn)FHIT基因5′CpG島甲基化而正常宮頸上皮標(biāo)本中未發(fā)現(xiàn)，并且FHIT基因5′CpG島甲基化與臨床分級正相關(guān)[11]。4.2DAPK基因甲基化死亡相關(guān)蛋白激酶1(deathassociatedproteinkinasel,DAPkinasel)為細胞凋亡正調(diào)控因子。作為一種抑癌基因，DAPkinasel在B細胞源性淋巴瘤、甲

8、狀腺淋巴瘤、胃癌等多種腫瘤中表達缺失，其失表達的主要原因，目前認(rèn)為與其CpG島的異常甲基化狀態(tài)有關(guān)。Yang等發(fā)現(xiàn)60%宮頸癌組織、40%宮頸癌患者血漿DAPK基因啟動子CpG島甲基化，并發(fā)現(xiàn)在鱗癌中較腺癌普遍，并分析了宮頸癌中多種基因CpG島甲基化狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)DAPK基因CpG島甲基化比率最高（56.7%），并與臨床病理學(xué)分級相關(guān)[12]。黨艷麗等研究宮頸鱗癌細胞SiHa和宮頸腺癌細胞HeLa中DAPK1基因甲基