DNA甲基化與卡波西肉瘤的研究進(jìn)展

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1、104ChinJLeprSkinDis．Feb2012，Vo1．28，No．2·綜述·DNA甲基化與卡波西肉瘤的研究進(jìn)展鄒云敏綜述普雄明審校摘要DNA甲基化是很多惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制。甲基化能夠?qū)е乱职┗虻谋磉_(dá)沉默，使正常細(xì)胞的生長(zhǎng)分化調(diào)控失常以及DNA損傷不能及時(shí)修復(fù)，導(dǎo)致腫瘤形成。近年研究表明，Kaposi肉瘤(KS)的形成與TBRII基因(轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子II型受體基因)、p16INK4A基因、Axl基因(受體酪氨酸激酶基因)發(fā)生甲基化有關(guān)。另外，甲基化是個(gè)可逆過(guò)程，5一氮一2’一脫氧胞苷(5一aza—CdR)能夠使表達(dá)沉默的抑癌基因重新激活，有可能成為Ks治療的一個(gè)新途徑。關(guān)鍵詞Kap

2、osi肉瘤；甲基化；基因Kaposi肉瘤(Kaposi’ssarcoma，KS)目前認(rèn)為是一T基因所編碼，它是普遍存在于正常細(xì)胞及腫瘤細(xì)種發(fā)病機(jī)制不清的多中心發(fā)生的腫瘤。臨床上分為胞表面上的一種跨膜糖蛋白，主要有TRI、T口RII經(jīng)典型、艾滋病相關(guān)型(AIDS—I(s)、非洲型和免疫抑和TIII3種亞型o4TGF—的多種生物學(xué)效應(yīng)均是制型KS。近年來(lái)，有研究報(bào)道，卜l

3、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的靶基因組成了一個(gè)腫瘤改變，僅通過(guò)個(gè)別堿基的修飾來(lái)影響基因轉(zhuǎn)錄，是可抑制通路。該通路中任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常都可導(dǎo)逆的?？赏ㄟ^(guò)人為的干預(yù)誘導(dǎo)失活的基因表達(dá)。一致信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的紊亂，從而導(dǎo)致癌癥的發(fā)生與發(fā)展。T些DNA甲基化抑制劑，如5一氮雜胞苷和5一氮雜脫II是TGF—B信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的必需分子，對(duì)上皮細(xì)胞氧胞苷，可以使失活的抑癌基因恢復(fù)正常功能，為腫生長(zhǎng)起著主要的抑制作用，是重要的抑癌基因。T瘤的治療提供新的手段。現(xiàn)將相關(guān)研究綜述如下。II基因定位于3p22，是TGF—l3抗增殖信號(hào)的最初轉(zhuǎn)1DNA甲基化導(dǎo)者，TII失活在人類腫瘤中較為多見(jiàn)。T口RII的DNA甲基化是指由DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(

4、DNAmeth．表達(dá)降低或缺失會(huì)導(dǎo)致多種腫瘤包括非小細(xì)胞癌的yltrans2ferases，DNMT)催化，將活性甲基轉(zhuǎn)移至胞嘧啶發(fā)生。Zhang等對(duì)非小細(xì)胞肺癌的研究也顯示，T的c5位上，形成5一甲基胞嘧啶(5一mC)的過(guò)程。哺II基因的表達(dá)缺失與甲基化之間存在高度相關(guān)性。乳動(dòng)物基因組中絕大多數(shù)5一mC存在于cpG二核苷Z(yǔ)hao等對(duì)前列腺癌的研究也得出了相同的結(jié)論。劉酸。結(jié)構(gòu)基因5’端附近富含CpG二核苷酸的區(qū)域稱盼等研究顯示，TII基因啟動(dòng)子區(qū)4個(gè)位點(diǎn)的甲為CpG島?；蛘{(diào)控元件(如啟動(dòng)子)所含CpG島中基化與食管癌的發(fā)生有關(guān)。另有研究表明，TII的的5一mC會(huì)阻礙轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合體與DN

5、A的結(jié)合，所表達(dá)可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，抑制TII以甲基化一般與基因沉默相關(guān)聯(lián)，而去甲基化?？蓪?dǎo)的高表達(dá)，可以抑制高轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。DiBar—致1個(gè)沉默基因的重新激活。腫瘤細(xì)胞中存在著與tolo等體外研究表明，在感染KSHV的疾病中(包括正常細(xì)胞不同的甲基化模式。大多數(shù)癌變細(xì)胞基因，KS)，KSHV編碼的產(chǎn)物L(fēng)ANA能夠引起轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子組出現(xiàn)DNA甲基化總體水平降低。在整體低甲基化II型受體(T』3RII)的表達(dá)下調(diào)，從而引起轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因的水平下，某些抑癌基因發(fā)生高甲基化，導(dǎo)致基因沉子(TGF一口)途徑被抑制，KSHV介導(dǎo)的TGF—p的信默，使正常細(xì)胞的生長(zhǎng)分化調(diào)控失常以及DNA

6、損傷號(hào)的阻斷在KSHV相關(guān)腫瘤的形成與進(jìn)展中發(fā)揮作不能及時(shí)修復(fù)，這與腫瘤的形成密切相關(guān)。近年的研用。在感染KSHV的體外培養(yǎng)腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)TBR究表明KS的發(fā)病與TI3RII、pl6INK4a基因和Ax1基II基因啟動(dòng)子區(qū)處于高甲基化狀態(tài)。該研究還用MS因啟動(dòng)子區(qū)發(fā)生甲基化有關(guān)。卜一275和5一氮雜一脫氧胞苷酸(5一aza—dC)進(jìn)行干2DNA甲基化與KS預(yù)后發(fā)現(xiàn)，TII基因的表達(dá)上調(diào)。2．1TII基因的甲基化與KSTGF一口受體是由2．2pl6INK4A基因的甲基化與KSpl6INK4基因，目前稱之為pl6INK4A／CDKNIA，定位于人染色體基金項(xiàng)目：新疆維吾爾自治區(qū)自然科學(xué)基金資助

7、(2009211A24)9p21，全長(zhǎng)約815kb，由3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子組作者單位：1石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院，新疆石河子，832000成，編碼含156個(gè)氨基酸的核結(jié)合蛋白，分子量為2新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院皮膚性病科，烏魯木齊，830001*通信作者16569。pl6INK4A基因是一種抑癌基因，一旦該基堅(jiān)固病朵志2012年2月第28卷第2期105因失活，可導(dǎo)致細(xì)胞過(guò)度增殖，細(xì)胞周期加速，特別是動(dòng)子低甲基化有關(guān)。用單克隆抗