dna甲基化與基因組印跡的研究進(jìn)展

dna甲基化與基因組印跡的研究進(jìn)展

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1、基因組印跡的研究進(jìn)展[摘要]基因纟R印跡(genomicimprinting)是指在配了或合了發(fā)生期間,來自親本的等位基因或染色體發(fā)育過程中產(chǎn)生專一性的加工修飾,導(dǎo)致后代體細(xì)胞中兩個親本來源的等位基因有不同的表達(dá)活性。為一種后生論修飾。目前在人類和小鼠中堅定的印跡基因已超過25個,它們具有一些共同的特點(diǎn),如印跡基因分布的群集性,復(fù)制的不同步性,表達(dá)的時空特異性,遺傳的保守性及編碼RNAs等。基因組卬跡的分子機(jī)理與印跡基因的甲基化尤其是CpG島甲基化密切相關(guān),特界性甲基化區(qū)域在印跡基因的表達(dá)中具有重要作用

2、?;蚪M印跡基因與胎兒和胎盤的牛:長發(fā)育及細(xì)胞增值有關(guān),正常印跡的改變可引起包括腫瘤在內(nèi)的多種遺傳性疾病。[關(guān)鍵詞]基因組卬跡印跡基因甲基化CpG島基因組印跡是一種非孟徳爾遺傳現(xiàn)象,經(jīng)典孟徳爾遺傳學(xué)認(rèn)為所有父系及母系等位基因有同等表達(dá),但隨著對遺傳學(xué)研究的深入,人們發(fā)現(xiàn)了一種被稱為基因組印跡的非孟德爾遺傳現(xiàn)象,它是指在配子和合子發(fā)生期間,來口親本的等位基因或染色體在發(fā)育過程中產(chǎn)生專一性的加工修飾,導(dǎo)致后代體細(xì)胞屮的兩個親本來源的棊因有不同的表達(dá)活性,又稱遺傳卬跡或親代卬跡或配了卬跡。它是一種伴有基因組改

3、變的非孟徳爾遺傳形式,可遺傳給子代細(xì)胞,但并不包括DNA序列的改變,至今,在人類和小鼠中鑒定的印跡基因已超過25個,它們具有一些共同的特征,印跡基因的甲基化可能是基因組印跡的分子機(jī)制,特異性甲基化區(qū)(DMRs)是控制印跡表達(dá)得的重要因素〔門。卬跡基因中大多數(shù)在生長和分化中起重要作用,而且nJ*引起一些人類遺傳性疾病和腫瘤發(fā)生。我想從基因印跡的發(fā)現(xiàn),印跡基因的特征及其生物學(xué)意義上談一下我的認(rèn)識。1基因組印跡基因的發(fā)現(xiàn)基因組印跡基因的發(fā)現(xiàn)最初開始于對全基因組的研究,接著是對個別染色體和染色體區(qū)域的研究,最終

4、到鑒定特界的印跡基因。1989年,Swain和Lende等人發(fā)現(xiàn)了一個特異的印跡基因,但它并不是一個內(nèi)源性基因。他們發(fā)現(xiàn)融合了免疫球蛋白增強(qiáng)了的C-myc轉(zhuǎn)基因如來自父本,則在一些組織中表達(dá),如果來自母木則表現(xiàn)為轉(zhuǎn)錄沉默,而尺這些母源拷貝被甲慕化。目前還發(fā)現(xiàn)了一些父源轉(zhuǎn)基因甲基化的現(xiàn)象,但轉(zhuǎn)錄沉默現(xiàn)象比較少DeChiaraEfstradiatis等人通過基因剔除技術(shù)破壞小鼠胰島素樣生長因了(Igf2)基因發(fā)現(xiàn)了第一個內(nèi)源性印跡基因,若被剔除的等位基因源于父本,則動物表現(xiàn)為侏儒,相反如為母源則無特殊表型,

5、這些木身剔除了等位基因的雌鼠,其子代人小正常,原位雜交及RNase保護(hù)試驗均證明剔除了父本等位基因的小鼠其組織中不表達(dá)Igf2,這些實驗表明Igf2被印跡而且僅父源等位基因正常表達(dá)。這是一個里程性的研究,因為它們不僅表明基因組印跡可影響正常內(nèi)源性基因,而且表明印跡具有組織特界性調(diào)節(jié)作用在Igf2基因發(fā)現(xiàn)的同時,人們發(fā)現(xiàn)小鼠甘露糖6—磷酸/胰島素樣生長因了2型受體(M6p/Igf2r)基因也為印跡基因,其母源棊因表達(dá)⑵。有趣的是,lgf2和M6p/Igf2r在生化水平上相互作用,當(dāng)小鼠M6p/IIgf2r

6、基因突變后,母源雜合子或純合子胎鼠生長增加約30%,這些表明,IgF2和M6p/Igf2r印跡基因在胚胎發(fā)育和胎兒生長中都有重要作用目前在人類和小鼠屮已鑒定了25個印跡基因,而且新的印跡基因仍在不斷的鑒定,如最近乂發(fā)現(xiàn)了IAC/plagll和Tih1等新基因2印跡基因的特點(diǎn)2.1印跡基因分布的群集性目前已知的一些卬跡基因在基因組屮的分布不是單一基因分散分布,而具有一定的群集性傾向,在這些群集區(qū),父源和母源印跡基因均可找到。最大的印跡基因群集區(qū)Z—位于小鼠7號染色體末端和人類llpl5.5處,在約1.5M

7、b的群集區(qū)內(nèi)有6個印跡基因,在群集區(qū)的末端有3個母源表達(dá)基因:p57Klp2,Kvlqtl和Mash2,中間為兩個父源表達(dá)基因Insulin-2(Ins-2)和Igf2,在下游90kb處為一母源表達(dá)基因H19[4,5另1個研究較多的印跡基因群集區(qū)位于人類15號染色體,由于該區(qū)與PWS和AS兩種人類遺傳疾病冇關(guān),因此人們對這一群集區(qū)很感興趣,目前已發(fā)現(xiàn)在此群集區(qū)至少包括ZNF127,VBE3A,SNRPN,PAR-SN、PAR5、PARI、NDN(nccdin)、IPW、GABRG3、GABRB3,GA

8、BRA5和FNZI27等12個印跡基因,小鼠2號染色體遠(yuǎn)端Gnas位點(diǎn)處也有一印跡群,包括4個印跡基因:Nesp,Nespas,Gnasxl,Gnas,它們可形成一個印跡轉(zhuǎn)錄單位

9、6'71<>最大的印跡基因群集區(qū)為X染色體本身,在真獸亞綱ll

10、

11、j乳動物中雄性動物所有體細(xì)胞中兩條染色體屮的一條失活形成X連鎖基因的劑量互補(bǔ)效應(yīng)m。雖然X染色體失活nJ-在胚胎細(xì)胞中父源和母源X染色體間白由選擇,但在胚胎發(fā)生時胚外細(xì)胞的胎盤滋養(yǎng)層和卵黃囊內(nèi)胚層細(xì)

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