miRNA介導(dǎo)的DNA甲基化研究進(jìn)展

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1、miRNA介導(dǎo)的DNA甲基化研究進(jìn)展摘要:microRNAs(miRNAs)是一種小的,轉(zhuǎn)錄后調(diào)控因子[1,2,3]。由高等真核生物基因組編碼,miRNA通過和靶基因mRNA堿基配對引導(dǎo)沉默復(fù)合體(RISC)降解mRNA或阻礙其翻譯。miRNAs在物種進(jìn)化中相當(dāng)保守,在植物、動物和真菌中發(fā)現(xiàn)的miRNAs只在特定的組織和發(fā)育階段表達(dá),miRNA組織特異性和時(shí)序性,決定組織和細(xì)胞的功能特異性,表明miRNA在細(xì)胞生長和發(fā)育過程的調(diào)節(jié)過程中起多種作用。1.miRNA原理miRNA基因通常是在核內(nèi)由RNA聚合酶II(polII)轉(zhuǎn)錄的[4,5,6,7],最初產(chǎn)

2、物為大的具有帽子結(jié)構(gòu)(7MGpppG)和多聚腺苷酸尾巴(AAAAA)的pri-miRNA。pri-miRNA在核酸酶Drosha和其輔助因子Pasha的作用下被處理成70個核苷酸組成的pre-miRNA。RAN–GTP和exportin5將pre-miRNA輸送到細(xì)胞質(zhì)中。隨后,另一個核酸酶Dicer將其剪切產(chǎn)生約為22個核苷酸長度的miRNA:miRNA雙鏈。這種雙鏈很快被引導(dǎo)進(jìn)入沉默復(fù)合體(RISC)復(fù)合體中,其中一條成熟的單鏈miRNA保留在這一復(fù)合體中。成熟的miRNA結(jié)合到與其互補(bǔ)的mRNA的位點(diǎn)通過堿基配對調(diào)控基因表達(dá)。與靶mRNA不完全互補(bǔ)

3、的miRNA在蛋白質(zhì)翻譯水平上抑制其表達(dá)(哺乳動物中比較普遍)。然而,最近也有證據(jù)表明,這些miRNA也有可能影響mRNA的穩(wěn)定性。使用這種機(jī)制的miRNA結(jié)合位點(diǎn)通常在mRNA的3’端非翻譯區(qū)。如果miRNA與靶位點(diǎn)完全互補(bǔ)(或者幾乎完全互補(bǔ)),那么這些miRNA的結(jié)合往往引起靶mRNA的降解(在植物中比較常見)。通過這種機(jī)制作用的miRNAs的結(jié)合位點(diǎn)通常都在mRNA的編碼區(qū)或開放閱讀框中。每個miRNA可以有多個靶基因,而幾個miRNAs也可以調(diào)節(jié)同一個基因。這種復(fù)雜的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)既可以通過一個miRNA來調(diào)控多個基因的表達(dá),也可以通過幾個miRNAs

4、的組合來精細(xì)調(diào)控某個基因的表達(dá)。隨著miRNA調(diào)控基因表達(dá)的研究的逐步深入,將幫助我們理解高等真核生物的基因組的復(fù)雜性和復(fù)雜的基因表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。目前只有一小部分miRNAs生物學(xué)功能得到闡明。由于miRNA的大量存在和深遠(yuǎn)潛力,miRNA發(fā)揮著多種多樣的生理功能,從細(xì)胞分化,增殖,凋亡[8],對內(nèi)分泌系統(tǒng)[9,10],造血[11],脂肪代謝[12],形態(tài)建成[13]。MiRNA顯示出基因表達(dá)的組織特異性[14],反映了細(xì)胞表型的多樣性,因此在組織分化和維持中也發(fā)揮重要作用[15,16]。2.miRNA特點(diǎn):廣泛存在于真核生物中,是一組不編碼蛋白質(zhì)的短序列

5、RNA,它本身不具有開放閱讀框架(ORF);通常的長度為20~24nt,但在3′端可以有1~2個堿基的長度變化;成熟的miRNA5′端有一磷酸基團(tuán),3′端為羥基,,這一特點(diǎn)使它與大多數(shù)寡核苷酸和功能RNA的降解片段區(qū)別開來;多數(shù)miRNA還具有高度保守性、時(shí)序性和組織特異性。3.miRNA與DNA甲基化:目前,研究的最為廣泛的是siRNA介導(dǎo)的DNA甲基化,關(guān)于miRNA介導(dǎo)的DNA甲基化研究才剛剛起步。在表觀遺傳學(xué)研究中,小分子RNAs(ShortinterferingRNAs,siRNAs)可以引導(dǎo)DNA甲基化,以及異染色質(zhì)組蛋白修飾,導(dǎo)致序列特異性

6、轉(zhuǎn)錄基因沉默。這一路徑稱為RNA介導(dǎo)的DNA甲基化路徑(RNA-directedDNAmethylation,簡稱RdDM)。朱健康及其實(shí)驗(yàn)室的研究人員鑒定了一個RdDM的效應(yīng)器(RdDMeffector),KTF1。KTF1發(fā)生功能性喪失的突變會導(dǎo)致DNA甲基化程度變小,并釋放出沉默RdDM轉(zhuǎn)座子的siRNA,促進(jìn)沉默RdDM路徑。KTF1與轉(zhuǎn)錄延伸因子(transcriptionelongationfactor)SPT5相似,其C端富含GWWG重復(fù)序列。KTF1與ARGONAUTE4(AGO4)一起定位在核心位置,并與AGO4和RNA轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合。研

7、究結(jié)果表明,KTF1是一個銜接蛋白,它同時(shí)鏈接AGO4和PolV產(chǎn)生的轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)路,AGO4結(jié)合到siRNA,以上的分子結(jié)合在一起形成RdDM效應(yīng)復(fù)合物。這種復(fù)合效應(yīng)器的特征是具有雙重的結(jié)合作用,同時(shí)結(jié)合AGO4和轉(zhuǎn)錄因子[17]。miRNA與siRNA相似,它們是調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)的重要因子。siRNA的沉默基因的機(jī)制十分清晰,然而,microRNA的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機(jī)制卻不十分清晰。2010年第一期CELL刊登了最新的miRNA研究進(jìn)展,是關(guān)于microRNA對基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控研究。兩位Feiburg大學(xué)教授帶領(lǐng)的科研小組以小立碗蘚(MossPhysco

8、mitrellapatens)植物為模型,研究DICER-LIKE1基因?qū)ic

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