獸用中藥、天然藥物安全藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則

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1、獸用中藥、天然藥物安全藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述安全藥理學(xué)研究，是考察研究受試物在治療范圍或治療范圍以上劑量時(shí)，對(duì)生理功能潛在的不期望出現(xiàn)出現(xiàn)的不良影響。安全藥理學(xué)研究的目的，在于，確定受試物可能關(guān)系到靶動(dòng)物安全性的非期望出現(xiàn)的藥物效應(yīng)；評(píng)價(jià)受試物在毒理學(xué)和/或臨床研究中觀察到的藥物不良反應(yīng)和/或病理生理作用；研究所觀察到的和/或推測(cè)的藥物不良反應(yīng)機(jī)制。通過(guò)安全藥理學(xué)研究，可為臨床研究和安全用藥提供信息，也可為長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)和開發(fā)新的適應(yīng)癥提供參考。試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)符合隨機(jī)、對(duì)照、重復(fù)的基本原則。本指導(dǎo)原則適用于獸用中藥、天然藥物的安全藥理學(xué)研究。

2、二、基本內(nèi)容（一）受試物受試物應(yīng)能充分代表臨床試驗(yàn)樣品和擬上市獸藥，因此應(yīng)采用制備工藝穩(wěn)定、符合臨床試驗(yàn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的樣品。一般用中試或中試以上規(guī)模的樣品，并注明其名稱、來(lái)源、批號(hào)、含量（或規(guī)格）、保存條件及配制方法等。如果由于給藥容量或給藥方法限制，可采用提取物（如浸膏、有效部位等）進(jìn)行試驗(yàn)。試驗(yàn)中所用溶媒和/或輔料等應(yīng)標(biāo)明批號(hào)、規(guī)格、生產(chǎn)廠家。（二）生物材料為了獲得科學(xué)有效的安全藥理學(xué)信息，應(yīng)選擇最適合的動(dòng)物或其他生物材料。選擇生物材料需考慮的因素包括生物材料的敏感性、可重復(fù)性，整體動(dòng)物的種屬、品系、性別和日齡，受試物的背景資料等。應(yīng)說(shuō)明選擇

3、特殊動(dòng)物/模型等生物材料的理由。整體動(dòng)物常用小鼠、大鼠、豚鼠、家兔等。動(dòng)物選擇應(yīng)與試驗(yàn)方法相匹配，同時(shí)還應(yīng)注意品系、性別及日齡等因素。常用清醒動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)。如果使用麻醉動(dòng)物，應(yīng)注意麻醉藥物的選擇和麻醉深度的控制。體外生物材料可用于支持性研究（如研究受試物的活性特點(diǎn)，研究體內(nèi)試驗(yàn)觀察到的藥理作用的發(fā)生機(jī)制等）。常用體外生物材料主要包括：離體器官和組織、細(xì)胞、細(xì)胞器、受體、離子通道和酶等。（三）樣本數(shù)和對(duì)照為了對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行科學(xué)和有意義的解釋，安全藥理學(xué)研究動(dòng)物數(shù)和體外試驗(yàn)樣本數(shù)應(yīng)充分滿足需要。每組小鼠和大鼠數(shù)一般不少于10只。原則上動(dòng)物應(yīng)雌雄各半，當(dāng)

4、臨床擬用于單性別時(shí)，可采用相應(yīng)性別的動(dòng)物。試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)考慮采用合理的空白、陰性對(duì)照，必要時(shí)還應(yīng)設(shè)陽(yáng)性對(duì)照。（四）給藥途徑原則上應(yīng)與臨床擬用藥途徑一致。如采用不同的給藥途徑，應(yīng)說(shuō)明理由。（五）劑量或濃度體內(nèi)研究：應(yīng)盡量確定不良反應(yīng)的量效關(guān)系和時(shí)效關(guān)系（如不良反應(yīng)的發(fā)生和持續(xù)時(shí)間），至少應(yīng)設(shè)三個(gè)劑量組。低劑量應(yīng)相當(dāng)于主要藥效學(xué)的有效劑量，高劑量以不產(chǎn)生嚴(yán)重毒性反應(yīng)為限。體外研究：應(yīng)盡量確定受試物的劑量-反應(yīng)關(guān)系。受試物的上限濃度應(yīng)盡可能不影響生物材料的理化性質(zhì)和其他影響評(píng)價(jià)的特殊因素。（六）給藥次數(shù)和檢測(cè)時(shí)間一般應(yīng)采用單次給藥。如果受試物的藥效作用在給藥

5、一段時(shí)間后才出現(xiàn)，或者重復(fù)給藥的非臨床研究結(jié)果或靶動(dòng)物用藥結(jié)果出現(xiàn)安全性問(wèn)題時(shí)，應(yīng)根據(jù)這些作用或問(wèn)題合理設(shè)計(jì)給藥次數(shù)。應(yīng)根據(jù)受試物的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)特性，選擇檢測(cè)安全藥理學(xué)參數(shù)的時(shí)間點(diǎn)。（七）觀察指標(biāo)根據(jù)器官系統(tǒng)與生命功能的重要性，可選用相關(guān)器官系統(tǒng)進(jìn)行安全藥理學(xué)研究。心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)是維持生命的重要系統(tǒng)，臨床前安全藥理學(xué)試驗(yàn)必須完成對(duì)這些系統(tǒng)的一般觀察。當(dāng)其他非臨床試驗(yàn)及臨床試驗(yàn)中觀察到或推測(cè)對(duì)靶動(dòng)物可能產(chǎn)生某些不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)進(jìn)一步追加對(duì)前面重要系統(tǒng)的深入研究或補(bǔ)充對(duì)其他器官系統(tǒng)的研究。根據(jù)對(duì)生命功能的重要性，觀察受試物對(duì)中樞

6、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的影響。1.消化系統(tǒng)主要觀察給藥后動(dòng)物的采食、飲水、糞便性狀等的變化。如出現(xiàn)明顯的異常，應(yīng)進(jìn)一步。。。。2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)直接觀察給藥后動(dòng)物的一般行為表現(xiàn)、姿勢(shì)、步態(tài)，有無(wú)流涎、肌顫及瞳孔變化等；定性和定量評(píng)價(jià)給藥后動(dòng)物的自發(fā)活動(dòng)與機(jī)體協(xié)調(diào)能力等。如出現(xiàn)明顯的中樞興奮、抑制或其他中樞系統(tǒng)反應(yīng)時(shí)，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的體內(nèi)或體外試驗(yàn)的進(jìn)一步研究。1.23．呼吸系統(tǒng)測(cè)定并記錄給藥前后的呼吸頻率、節(jié)律和呼吸深度等。治療劑量出現(xiàn)明顯的呼吸興奮或抑制時(shí)，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的體內(nèi)或體外試驗(yàn)的進(jìn)一步研究。4.心血管系統(tǒng)測(cè)定并記錄給藥前后心率和節(jié)律等的變

7、化。治療劑量出現(xiàn)明顯的心率、節(jié)律異常時(shí)，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的體內(nèi)或體外試驗(yàn)的進(jìn)一步研究。（八）結(jié)果及分析應(yīng)根據(jù)詳細(xì)的試驗(yàn)記錄，選用合適的統(tǒng)計(jì)方法，對(duì)結(jié)果進(jìn)行定性和定量的統(tǒng)計(jì)分析，同時(shí)應(yīng)注意對(duì)個(gè)體試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)。根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果，分析受試物的安全藥理作用，結(jié)合其他安全性試驗(yàn)、有效性試驗(yàn)及質(zhì)量可控性試驗(yàn)結(jié)果，進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。如不按以上要求進(jìn)行相關(guān)的研究，應(yīng)充分說(shuō)明理由。中藥、天然藥物情況復(fù)雜，應(yīng)根據(jù)受試物的特性，選擇合適的試驗(yàn)方法和研究?jī)?nèi)容。五、參考文獻(xiàn)1、ICH.ICHGuidanceforIndustryICHS7A。SafetyPharmacologyStud

8、iesforHumanPharmaceuticals。2001。2、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心。中藥、天然藥物一般