翻譯中文 構(gòu)效關(guān)系研究

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1、構(gòu)效關(guān)系研究非單調(diào)劑量反應(yīng)曲線多氯聯(lián)苯對雞胚肝細胞生物活性測定在中國科學B輯：化學 ?2009年科學出版社牟云勝，張愛錢，高長安，彭素芬＆王連生國家重點實驗室污染控制與資源化利用，環(huán)境學院，南京大學，南京210093，中國內(nèi)分泌干擾物（EDCs）的自然環(huán)境中表現(xiàn)出了獨特的非單調(diào)性的響應(yīng)曲線，不可能選擇一個簡單的指數(shù)的表征這些化合物的活性。目前，定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）研究非單調(diào)劑量反應(yīng)曲線已成為一個真正的挑戰(zhàn)。為了探討可能的機制，非單調(diào)劑量反應(yīng)曲線表示多氯聯(lián)苯同族（PCBs）對雞胚肝細胞生物活性的測定，AM1方法的ChemOffice

2、通過計算必要的結(jié)構(gòu)描述為多氯聯(lián)苯之間的相互作用，而多氯聯(lián)苯和模擬制冷配體結(jié)合域（LBD），分析了使用FlexX在SYBYL7.0。不同結(jié)合模式的多氯聯(lián)苯已受人關(guān)注：不僅來自不成一線的結(jié)構(gòu)，而且還來自自由結(jié)合能。在一些構(gòu)效關(guān)系模型內(nèi)建立了單獨的低和高劑量范圍，表明受體結(jié)合可以占主導地位的干擾的生理功能的細胞色素P4501A-P4501A在低劑量范圍內(nèi)。但在高劑量的范圍內(nèi)，EROD抑制可能與急性毒性由于分子極性或分配系數(shù)分布并因此損害的雞胚肝細胞結(jié)構(gòu)和功能。多氯聯(lián)苯類化合物（多氯聯(lián)苯），非單調(diào)劑量反應(yīng)曲線，定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）1簡介近

3、年來，人們發(fā)現(xiàn)，某些內(nèi)分泌干擾物檢測低或高劑量引起不同的反應(yīng)的毒理學試驗。薩爾等[1]表明，低劑量的雌激素（己烯雌酚）將促進小鼠的前列腺增生癥，而高劑量會抑制前列腺增長。其他化學品的內(nèi)分泌干擾毒性試驗與非單調(diào)劑量反應(yīng)關(guān)系也得到證實，如雙酚A[2]，甲基氯化物和DDT[3]。因此，用一個單一的線性模型進行毒性評價是不夠整個范圍內(nèi)的濃度的[4]。此外，這將是一個巨大的挑戰(zhàn)的開始，在傳統(tǒng)的毒理學模型因為濃度低劑量可低于常規(guī)沒有觀察到不良反應(yīng)水平（無害作用劑量）在育種或增長試驗協(xié)議。定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR研究）研究是毒理機制研究一個有效的工具

4、，已廣泛應(yīng)用于評價和估算的各種毒副作用。然而，科學假設(shè)，即在同一模式下顯示整個劑量范圍仍然是值得懷疑的。因此，迫切需要發(fā)展模擬的方法來解決這個問題。多氯聯(lián)苯類化合物（PCBs）是吸引了越來越多的人們關(guān)注的全球性環(huán)境污染物和有代表性的內(nèi)分泌干擾物。它可能與芳香烴受體導致不良的生物效應(yīng)（AhR），如胸腺萎縮，免疫毒性，急性死亡和細胞色素P4501A1表達，等等。多氯聯(lián)苯的構(gòu)效關(guān)系研究從10年前開始一直是關(guān)注的熱點問題，一直到現(xiàn)在為止[5]。然而，這些調(diào)查已經(jīng)有限，因為有新的多氯聯(lián)苯劑量反應(yīng)曲線。Welshons等[6]，對生物效應(yīng)的環(huán)境雌

5、激素對MCF-7細胞增殖感興趣，發(fā)現(xiàn)一些EDCs低劑量發(fā)揮了不可或缺的作用，在增加生物反應(yīng)與劑量上升通過受體介導的過程中，而化學品未能引起的生理改變與受體相互作用時的濃度明顯高于其毒性水平。這種現(xiàn)象的非單調(diào)劑量反應(yīng)關(guān)系是來自不同的分子機制之間的高、低劑量范圍內(nèi)。可能的原因：非單調(diào)劑量反應(yīng)關(guān)系多氯聯(lián)苯誘導細胞-EROD活動應(yīng)該說，多氯聯(lián)苯的具體立體聲構(gòu)和靜電場在低劑量誘導EROD活性的約束力與制冷，受體結(jié)合飽和度和發(fā)生急性毒性與劑量的增加化合物。本文結(jié)合能之間的多氯聯(lián)苯和制冷是計算分子對接仿真評估抑制效力不同多氯聯(lián)苯。構(gòu)效關(guān)系分析細胞-

6、EROD活性在不同劑量范圍還強調(diào)并探討合理的生化機制。2理論計算2.1數(shù)據(jù)建模在以前的研究中，肯尼迪等人[7]報告了多氯聯(lián)苯誘導EROD活動雞胚肝細胞原代培養(yǎng)。此外，其他數(shù)據(jù)結(jié)合親和力之間的多氯聯(lián)苯和制冷來自安全的研究[8-11]。11種多氯聯(lián)苯化合物的潛在EDCs被選定為這項研究中，根據(jù)IUPAC編號為77，78，79，81，105，118，126，138，156，157和169。所有劑量EROD活性曲線在同一濃度水平10?3－104nmol/L的是最近才發(fā)現(xiàn)。DataSet是裝有四個參數(shù)邏輯回歸模型（eq.（1）），可以取得在高劑

7、量的EC50H值，和低劑量的EC50L值[7]。其中ECA是有效的活動，x是多氯聯(lián)苯的濃度的對數(shù)，θmin是EROD活性的對照組相比，A是最高值的EROD活性，XC是曲線面向參數(shù)和W是斜率曲線。2.2制備的受體結(jié)構(gòu)AhR是一種轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白bHLH-PAS。配體結(jié)合域（LBD）由232至402個氨基酸殘基位于最保守的PAS地區(qū)。黃色的光敏細菌蛋白（焦磷酸鹽）被用來作為三維模板的每位子（PAS）。其他保存晶體結(jié)構(gòu)，如人體鉀通道（HERG）和細菌架CN約束血紅素域（FixL）也發(fā)現(xiàn)在本研究中[12-14]。在晶體結(jié)構(gòu)制冷缺席至今。在這種情況

8、下，焦磷酸鹽，HERG和FixL被選定為不良生物效應(yīng)替代物的分子模擬，因為它們提出了很高的保守的長期演變。三種晶體結(jié)構(gòu)的分子對接的獲得來自蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)銀行（http://www.pdb.org/），那里的物理數(shù)據(jù)庫復數(shù)形式