烏司他丁的腦保護(hù)作用研究進(jìn)展

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1、烏司他丁的腦保護(hù)作用研究進(jìn)展【關(guān)鍵詞】烏司他??；腦保護(hù)；藥理　　手術(shù)中的失血、創(chuàng)傷等可引起炎性介質(zhì)的釋放，導(dǎo)致腦組織的損傷，從而引起術(shù)后蘇醒延遲，認(rèn)知功能障礙等［1］，對(duì)患者造成極大危害。有研究表明［3］，CPB心臟手術(shù)后，無(wú)明顯臨床表現(xiàn)的亞臨床或微小腦損傷的發(fā)生率高達(dá)79％。因此,術(shù)中實(shí)施腦保護(hù)已得到臨床醫(yī)師的高度重視。烏司他丁是一種蛋白酶抑制劑，近年的研究表明其具有一定的腦保護(hù)作用［2］，現(xiàn)就其腦保護(hù)作用做一綜述。　　1烏司他丁的藥理特性　　烏司他?。╱linastatin,UTI）是一種從健康成年

2、男性尿液中分離純化的尿胰蛋白酶抑制藥。其為糖蛋白，含有143個(gè)氨基酸，分子量約67000道爾頓，有兩個(gè)活性功能區(qū)，且不完全重疊，能夠同時(shí)抑制多種蛋白類(胰蛋白酶、糜蛋白酶等絲氨酸蛋白酶，粒細(xì)胞彈性蛋白酶、透明質(zhì)酸酶、巰基酶、纖溶酶等)和炎性因子的釋放。另外，UTI分解形成的低分子量成分也具有很強(qiáng)的抑制水解酶的作用；對(duì)溶酶體膜有穩(wěn)定作用，還可抑制細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的釋放、清除氧自由基、改善休克時(shí)的循環(huán)狀態(tài)。還可改善因手術(shù)刺激引起的免疫功能下降、蛋白代謝異常和腎功能降低等。因此，近年很多研究發(fā)現(xiàn)UTI有腦保

3、護(hù)作用，尤其對(duì)海馬CA1，CA2區(qū)和新皮層保護(hù)作用明顯［4］。8　　2烏司他丁的腦保護(hù)作用　　2.1組織結(jié)構(gòu)層面上的保護(hù)　　缺血、缺氧后腦組織水腫，腦重會(huì)增加。張華芳等［5］將UIT丁用于腦缺血、缺氧的沙土鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，光鏡下：缺血組看到腦組織疏松、充血水腫，皮質(zhì)白質(zhì)界限模糊不清。胞漿內(nèi)尼氏小體消失、核固縮，核仁消失，可見小膠質(zhì)細(xì)胞圍繞。UTI治療組細(xì)胞排列整齊，核內(nèi)核仁明顯，與假手術(shù)組對(duì)照無(wú)明顯差異。電鏡下：缺血組胞質(zhì)內(nèi)線粒體脊明顯減少，部分呈空泡樣變；多聚核蛋白體解體成單體；粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)表面核糖體減少

4、，脫落；核膜內(nèi)陷，胞核形態(tài)不規(guī)則，部分區(qū)域核膜模糊，核內(nèi)異染色質(zhì)呈塊狀、邊聚。UTI治療組可見大量線粒體，內(nèi)、外膜光滑完整，排列整齊，未見空泡樣變；出現(xiàn)大量多聚核蛋白體；粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)豐富，部分脫顆粒；高爾基復(fù)合體發(fā)達(dá)。部分區(qū)域核膜模糊，核內(nèi)異染色質(zhì)稀疏。另外UTI治療組腦重增加值與缺氧、缺血組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明UTI可減輕腦組織水腫。另有報(bào)道，UTI治療組的異常神經(jīng)細(xì)胞較缺血組明顯減少，且隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)，病變程度減輕，提示UTI在全腦缺血再灌注損傷過程中有腦保護(hù)作用?！　?.2細(xì)胞功能層面上的保

5、護(hù)8　　腦缺血時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞和活化的巨噬細(xì)胞中TNFαmRNA表達(dá)明顯增加，導(dǎo)致血漿中TNFa水平亦明顯升高。腦損傷后顱內(nèi)IL6大量合成，IL1和IL6均可誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞死亡。在再灌注期間，自由基和其他信使激活炎癥細(xì)胞使趨化因子釋放，黏附分子上調(diào)，血管內(nèi)皮和白細(xì)胞相互作用，微血管狹窄或阻塞，紅細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞水腫，導(dǎo)致“無(wú)復(fù)流”現(xiàn)象，加重半暗區(qū)缺血［6］?；罨陌准?xì)胞又可以釋放大量的炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子，吸引更多的中性粒細(xì)胞聚集浸潤(rùn)，加重炎癥反應(yīng)，形成惡性循環(huán)。這一系列的反應(yīng)形成了“細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)”.

6、研究發(fā)現(xiàn)UTI直接抑制炎癥反應(yīng)最終階段的蛋白酶，抑制炎癥反應(yīng)幾乎全部環(huán)節(jié)，同時(shí)可通過降低內(nèi)皮素、血栓烷B2和血管緊張素2的濃度改善圍缺血區(qū)血供。此外，UTI還具有一定的抗氧化功能，可降低血加氧酶1、8羥2脫氧鳥苷水平。國(guó)內(nèi)有學(xué)者［7］發(fā)現(xiàn)UTI可提高CPB后體內(nèi)VitE的含量，從側(cè)面反映了UTI的抗氧化能力。UTI還可以通過對(duì)抗炎癥介質(zhì)來提高機(jī)體免疫功能。研究顯示，患者CD4T細(xì)胞的計(jì)數(shù)增加，CD4／CD8T細(xì)胞的比值增高。CD4T細(xì)胞水平升高常提示細(xì)胞免疫功能的改善，從而達(dá)到保護(hù)腦及全身器官

7、的作用［8］。8　　腦缺血、缺氧，腦血管內(nèi)皮受損害以及損傷后紅細(xì)胞破壞釋放的氧合血紅蛋白均可使血管內(nèi)皮產(chǎn)生的ET增加。ET升高的濃度與病人的傷情輕重呈度程密切正相關(guān)，它是反映顱腦損傷的一個(gè)敏感指標(biāo)。UTI使ET下降的機(jī)制可能為：改善顱腦損傷后的低灌注狀態(tài)，減輕腦組織的缺血、缺氧，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，減少ET的產(chǎn)生和釋放［9］?！　反應(yīng)蛋白(Creactiveprotein，CRP)國(guó)內(nèi)、外有文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為它是反映顱腦損傷程度的一個(gè)較敏感的指標(biāo)。在組織損傷、感染等情況下其濃度顯著升高，在短時(shí)間內(nèi)(數(shù)小時(shí)

8、)即可升高達(dá)千倍(1000mg／L)以上［10］。有研究對(duì)重型顱腦損傷的病人進(jìn)行實(shí)驗(yàn)［11］，結(jié)果表明，在第5～7d后，UTI治療組CRP明顯下降。其機(jī)制可能與清除氧自由基，抑制炎癥介質(zhì)和蛋白酶的釋放有關(guān)［12］?！　?.3基因表達(dá)層面上的保護(hù)　　星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能狀態(tài)對(duì)神經(jīng)元功能和生存轉(zhuǎn)歸起十分重要的作用。腦缺血再灌注能夠上調(diào)星形膠質(zhì)細(xì)胞凋亡基因BaxmRNA表達(dá)，同時(shí)下調(diào)Bcl2mRNA表達(dá)，促使星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生凋亡。孫鵬等［13］的