烏司他丁與急危重患者重要臟器保護(hù)的研究進(jìn)展

《烏司他丁與急危重患者重要臟器保護(hù)的研究進(jìn)展》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在應(yīng)用文檔-天天文庫(kù)。

1、烏司他丁與急危重患者重要臟器保護(hù)的研究進(jìn)展烏司他丁(Ulinastatin,UTI)是一種從人尿中分離純化的蛋白酶抑制劑，是一種分子量為67000D的糖蛋白。由143個(gè)氨基酸殘基組成，其生物利用度為100％，半衰期40min，5min達(dá)峰值。大量研究顯示當(dāng)人體受到感染、發(fā)熱、腫瘤、妊娠、休克、手術(shù)、給予糖皮質(zhì)激素等刺激時(shí)，人體尿液中UTI活性升高。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在人血漿內(nèi)存在較高濃度的蛋白酶抑制劑，而在機(jī)體受到嚴(yán)重?fù)p傷時(shí)，其被消耗，濃度明顯下降，但隨機(jī)體的恢復(fù)，其濃度又回升。這表明UTI可能具有抵抗外來(lái)刺激，減少外界損傷因子對(duì)機(jī)體的損傷

2、，維持人體內(nèi)環(huán)境平衡的作用。隨后的研究充分證實(shí)了這一點(diǎn)，大量藥理藥效學(xué)研究和臨床研究表明：UTI具有抑制多種蛋白、糖和脂類(lèi)的水解酶的活性，抑制炎癥介質(zhì)的過(guò)度釋放，改善微循環(huán)和組織灌注等重要的藥理作用，從而在機(jī)體受到外界損傷時(shí)起到保護(hù)作用。1UTI對(duì)重要臟器保護(hù)的可能機(jī)制UTI通過(guò)以下機(jī)制發(fā)揮其保護(hù)功能：①UTI是一種典型的Kunitz型的蛋白酶抑制劑，具有兩個(gè)活性功能區(qū)，各自均有很廣的抑酶譜，且不完全重疊，能夠結(jié)合如胰蛋白酶、a-糜蛋白酶等絲氨酸蛋白酶和粒細(xì)胞彈性蛋白酶（PMNE）以及透明質(zhì)酸酶、巰基酶、纖溶酶、糖水解酶和脂水解酶等多種酶

3、類(lèi)，與酶結(jié)合后抑制酶的活性，并促進(jìn)酶的降解[1,2]；②UTI屬于人體內(nèi)源性抑炎物質(zhì)，在穩(wěn)定溶酶體膜同時(shí)還可以抑制中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附聚集及其活性物質(zhì)和彈性蛋白酶的釋放，抑制了細(xì)胞因子和炎性遞質(zhì)的釋放，減少凝血因子的損耗；③保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，減少內(nèi)皮下膠原暴露的機(jī)會(huì)，阻斷內(nèi)源性凝血的啟動(dòng)，減輕組織細(xì)胞損傷和功能障礙；④通過(guò)維持促凝和抗凝的平衡，減少血液循環(huán)中血栓的形成，改善微循環(huán)；⑤減少組織、細(xì)胞的損傷；改善循環(huán)、改善組織灌注；⑥具有穩(wěn)定溶酶體膜，抑制溶酶體酶的釋放，抑制心肌抑制因子(MDF)產(chǎn)生，清除氧自由基的作用[1]；⑦UTI不僅

4、能抑制PMNE的釋放，而且能抑制由PMNE誘導(dǎo)的IL-8基因表達(dá)和蛋白分泌，從而降低炎性反應(yīng)對(duì)組織的損傷；⑧UTI可降低血漿TNF-α、IL-6和IL-10的含量，通過(guò)上調(diào)抗炎因子和下調(diào)促炎因子，調(diào)整促炎和抗炎雙方力量，促使機(jī)體恢復(fù)內(nèi)環(huán)境平衡，使機(jī)體的炎癥和抗炎癥反應(yīng)處于一種低水平的平衡狀態(tài)。2UTI對(duì)各重要臟器的保護(hù)作用2.1對(duì)肺的保護(hù)作用2.1.1UTI用于體外循環(huán)后的肺保護(hù)心肺轉(zhuǎn)流(CPB)后肺損傷與CPB引起的非感染性的全身性炎性反應(yīng)綜合征(SIRS)，缺血再灌注以及肺表面活性物質(zhì)減少有關(guān)，其中全身炎癥反應(yīng)是造成肺損傷的重要原因。

5、CPB中血液同人工材料表面接觸、外科手術(shù)創(chuàng)傷、心肌細(xì)胞的缺血、再灌注損傷、腸源性內(nèi)毒素的釋放、手術(shù)中溫度的變化等將促發(fā)TNF-α、IL-6、IL-8等促炎因子和IL-10等抗炎因子的釋放，導(dǎo)致SIRS[3]。炎性因子共同作用促使肺泡細(xì)胞、肺血管內(nèi)皮細(xì)胞缺氧發(fā)生線粒體腫脹和細(xì)胞水腫，血流再灌時(shí)氧自由基、鈣超載和能量代謝障礙等導(dǎo)致嚴(yán)重的缺血再灌注損傷。研究證明[4,5]UTI通過(guò)抑制因CPB引起的中性粒細(xì)胞的激活和炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-8的釋放,促進(jìn)抗炎因子IL-10的釋放，減輕機(jī)體的炎性反應(yīng),減輕肺泡細(xì)胞和肺血管上皮細(xì)胞的損傷

6、，促進(jìn)肺泡表面活性物質(zhì)的合成與釋放，以及穩(wěn)定溶酶體膜、清除氧自由基的作用,從多個(gè)方面減輕肺的損傷。2.1.2UTI用于肝移植術(shù)肺損傷的保護(hù)作用肝移植手術(shù)過(guò)程中供肝的缺血、無(wú)肝期血流動(dòng)力學(xué)的改變、腎淤血、凝血、纖溶系統(tǒng)的紊亂、胃腸道淤血所致的內(nèi)毒素血癥、復(fù)流后的再灌注損傷、高鉀、低鈣和酸中毒、受體對(duì)供肝的免疫排斥等因素均可造成肺的損傷。此過(guò)程中大量激活的中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞一方面能釋放氧自由基、彈性蛋白酶、組織蛋白酶G對(duì)組織細(xì)胞特別是血管內(nèi)皮細(xì)胞、基底膜產(chǎn)生直接損害;另一方面可釋放大量炎性細(xì)胞因子，觸發(fā)過(guò)度的炎癥反應(yīng),通過(guò)炎性介質(zhì)對(duì)肺組

7、織細(xì)胞造成損傷[6]。UTI：①作為廣譜蛋白酶抑制劑，能抑制嗜中性白細(xì)胞釋放的彈性蛋白酶、組織蛋白酶Ｇ，減輕它們對(duì)組織的損傷；②抑制中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素10(IL-10)、白細(xì)胞介素6(IL-6)等炎性細(xì)胞因子，減輕過(guò)度炎性反應(yīng)對(duì)組織、細(xì)胞的損傷[6]；③穩(wěn)定溶酶體膜,減少溶酶體膜破裂，溶酶體酶的釋放造成的組織損傷；④清除氧自由基，并抑制中性粒細(xì)胞釋放氧自由基；⑤通過(guò)抑制彈性蛋白酶和血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子ICAM-1的表達(dá)，從而抑制中性粒細(xì)胞在血管的黏附和逸出血管作用，減輕缺血再灌注損傷時(shí)中性粒細(xì)

8、胞對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷,改善微循環(huán)。2.1.3UTI用于膿毒癥肺損傷的保護(hù)作用2.1.3.1膿毒癥肺損傷的相關(guān)機(jī)制（1）炎癥途徑肺組織中中性粒細(xì)胞(PMN)的浸潤(rùn)和扣押是ALI和ARDS發(fā)病過(guò)