干細(xì)胞向胰島素分泌細(xì)胞分化的影響因素

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1、干細(xì)胞向胰島素分泌細(xì)胞分化的影響因素作者：陸琰綜述，張洹，姜鏵【關(guān)鍵詞】干細(xì)胞；糖尿??；分化干細(xì)胞是一群較原始的細(xì)胞，具有高度的自我更新及分化的能力，可以在體內(nèi)外向多系組織細(xì)胞分化，這使得干細(xì)胞成為新型胰島素分泌細(xì)胞的最佳來(lái)源。干細(xì)胞之所以能向特定的組織或細(xì)胞分化，這是由細(xì)胞內(nèi)外的眾多因素所決定的。它們可以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)特定的基因表達(dá)，從而產(chǎn)生不同的特異性結(jié)構(gòu)蛋白和酶，使細(xì)胞獲得特定的表型特征以及功能。這些因素包括了細(xì)胞間的相互作用，細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間的作用，多肽，生長(zhǎng)因子，細(xì)胞因子，激素，小分子化合物（如營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、代謝物、酸、合成藥物）等等[1]。在干細(xì)胞向胰島素

2、分泌細(xì)胞的分化過(guò)程中，有眾多影響因素參與了分化調(diào)控，本文將對(duì)此進(jìn)行綜述。1培養(yǎng)基和血清目前能在體外成功將干細(xì)胞誘導(dǎo)分化為胰島素分泌細(xì)胞的研究，它們一般所采用的培養(yǎng)基都是幾種常見(jiàn)的細(xì)胞培養(yǎng)基，有RPMI1640，DMEM，DMEM/F12，CMRL121066等。這些研究以這幾種常用細(xì)胞培養(yǎng)基為基礎(chǔ)，在里面添加適當(dāng)?shù)恼T導(dǎo)因子，從而將干細(xì)胞誘導(dǎo)分化為胰島素分泌細(xì)胞。而且，有不少研究認(rèn)為，低濃度血清甚至是無(wú)血清誘導(dǎo)是誘導(dǎo)分化的關(guān)鍵[2]。血清中可能含有促進(jìn)增殖、抑制分化的因子，因此采用無(wú)血清培養(yǎng)基更能促進(jìn)細(xì)胞分化。2營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)2.1葡萄糖葡萄糖不僅僅是細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，而且

3、在誘導(dǎo)分化中起重要作用。以往的研究認(rèn)為糖是刺激β細(xì)胞生長(zhǎng)分化的重要因素[3]。在體外和體內(nèi)，20～30mmol/L濃度的葡萄糖可以促進(jìn)β細(xì)胞的復(fù)制，對(duì)于β細(xì)胞來(lái)說(shuō)，葡萄糖是一種重要的生長(zhǎng)因子[4]。葡萄糖可促進(jìn)β細(xì)胞生長(zhǎng)外，還可以促進(jìn)β細(xì)胞的分化[5]。根據(jù)Tang[4]等的報(bào)道，一株大量表達(dá)PDX1的肝干細(xì)胞株（WB細(xì)胞）僅僅產(chǎn)生了胰腺的前體細(xì)胞，這些細(xì)胞在體外并無(wú)糖反應(yīng)性。而當(dāng)這些細(xì)胞在高糖環(huán)境誘導(dǎo)下或移植到糖尿病小鼠體內(nèi)后，就具備了完整的功能。高糖誘導(dǎo)還能使β細(xì)胞的功能趨于成熟。但是對(duì)于高糖影響β細(xì)胞生長(zhǎng)分化的機(jī)制仍有爭(zhēng)論。部分研究認(rèn)為，當(dāng)細(xì)胞外糖濃度提高

4、時(shí)，糖將會(huì)迅速進(jìn)入β細(xì)胞內(nèi)，并且被糖酵解途徑中的葡萄糖激酶分解，使ATP/ADP比率升高，二腺苷多聚磷酸濃度增加[6]。這些變化將阻斷ATP依賴(lài)的K+通道，使細(xì)胞膜去極化，打開(kāi)電壓依賴(lài)的L型Ca2+通道，使得胞內(nèi)Ca2+增加，激活與胞吐作用相關(guān)的蛋白，刺激胰島素釋放[7]。12但是長(zhǎng)期處于高血糖環(huán)境對(duì)于β細(xì)胞的影響仍存在著爭(zhēng)論，有的研究者認(rèn)為高糖[8]對(duì)人的胰島形態(tài)及DNA含量無(wú)明顯改變，卻可以降低胰島素的含量，且對(duì)糖刺激的反應(yīng)性下降。因此，部分研究者認(rèn)為應(yīng)該在誘導(dǎo)后期減低葡萄糖濃度，聯(lián)合其他誘導(dǎo)因子，修復(fù)β細(xì)胞對(duì)糖刺激的敏感性，從而使誘導(dǎo)后的細(xì)胞對(duì)糖刺激的反應(yīng)性

5、更接近于生理需求[9]。2.2尼克酰胺(nicotinamide,NIC)NIC是維生素B3的一種形式，是一種ADP-核糖合成酶抑制劑,通過(guò)其主要代謝產(chǎn)物煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）參與廣泛的生命活動(dòng)，包括營(yíng)養(yǎng)代謝、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、維持基因組的完整等[10]。NIC能誘導(dǎo)人類(lèi)胚胎胰島內(nèi)分泌細(xì)胞的分化和成熟[11]，保護(hù)β細(xì)胞在長(zhǎng)期高糖情況下避免脫敏[12]。在幾種不同的動(dòng)物1型糖尿病模型中，NIC顯示出抗糖尿病的潛能。但是其作用機(jī)制尚未明確。有的研究者提出，這可能是由于它具有清除自由基的作用，而且能減輕β細(xì)胞的免疫損傷[13]。部分體外研究表明，NIC可以抑制MHC

6、Ⅱ類(lèi)分子在胰島的表達(dá)，預(yù)防巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)以及白介素1β介導(dǎo)的損傷[14]，這些作用都能減輕β細(xì)胞所受到的免疫損傷。另外，NIC能刺激胰島細(xì)胞的復(fù)制，誘導(dǎo)人胎胰內(nèi)分泌細(xì)胞的分化和成熟。122.3全反式維甲酸（alltransretinoicacid,ATRA）ATRA在體內(nèi)對(duì)中、外胚層的發(fā)育起重要的作用，一般常用于體外向神經(jīng)細(xì)胞分化的實(shí)驗(yàn)中。最近有研究表明，ATRA也參與內(nèi)胚層的組織細(xì)胞分化，它在早期胚胎胰腺發(fā)育過(guò)程中是一個(gè)重要的信號(hào)分子[15]。Shi等[16]利用ATRA聯(lián)合激活素A將小鼠胚胎干細(xì)胞向胰島素分泌細(xì)胞進(jìn)行誘導(dǎo)分化。雖然其作用機(jī)制尚未明確，但研究

7、者認(rèn)為這可能是由于ATRA作用于核受體，從而激活特定的基因。3丁酸鈉丁酸鈉是一種短鏈脂肪酸，是組蛋白脫乙酰基酶的抑制劑，可以通過(guò)調(diào)節(jié)基因表達(dá)來(lái)調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化。它可以促進(jìn)胰島細(xì)胞的分化[17]，增加胰島細(xì)胞中的胰島素含量以及β細(xì)胞的基因表達(dá)[18]。雖然它有利于β細(xì)胞的分化，但是它也能促進(jìn)細(xì)胞的凋亡[19]。因此，丁酸鈉常與其他誘導(dǎo)因子聯(lián)用進(jìn)行體外誘導(dǎo)。4胰高血糖素樣肽1（glucagonlikepeptide1,GLP1）GLP1是胰高血糖素原基因翻譯后的加工產(chǎn)物，屬于前胰高血糖素分子衍生的一種激素[20]。它可以刺激β細(xì)胞的增殖、分化，抑制凋亡[2

8、1]；而且