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1、5血管緊張素轉化酶（ACE）抑制劑一．發(fā)展歷史ACEI是20世紀80年代發(fā)展起來的一類新型抗高血壓和抗充血性心力衰竭藥，并在抗高血壓藥作用途徑方面取得了突破，WHO于1993年建議將其作為治療輕度高血壓的首選藥物。1970年，巴西科學家從涉毒中分離出多種可抑制血管緊張素轉換酶（ACE）的物質，同年研制出首個ACEI并命名為卡托普利，于1981年在美國上市；1976年，日本藥物學家從酞嗓系列誘導體中篩選出第2代ACEI藥物依那普利，并于1984年在德國上市。之后ACEI的研究發(fā)展迅速，上市新藥近百種，用于臨床達20種。二．作用機制與結構特點1、腎素-血管緊張素（RAS）是人體調節(jié)血壓的重
2、要激素系統(tǒng)。當血壓降低時，腎臟分泌腎素，血管緊張素原在腎素催化作用下水解產生血管緊張素I（AngI），AngI經(jīng)ACE作用而形成血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）。AngⅡ具有很強的收縮血管活性，使血壓升高；AngⅡ也能刺激腎上腺皮質分泌醛固酮（ALD），ALD能促進腎臟對水和鈉離子的重吸收，增加體液容量，升高血壓。2、ACEI通過與ACE活性部分的鋅匹配體結合而發(fā)揮作用，根據(jù)其結合基團可分為三類①以巰基結合，如卡托普利；②以膦酸基結合，如福辛普利；③以羧基結合，如依那普利。ACEI能競爭性阻斷AngⅠ轉化為AngⅡ，從而降低循環(huán)和局部AngⅡlocatedintheTomb,DongShenJ
3、iabang,deferthenextdayfocusedontheassassination.Linping,Zhejiang,1ofwhichliquorwinemasters(WuzhensaidinformationisCarpenter),whogotAfewbayonets,duetomissedfatal,whennightcame第5頁5的水平。ACEI可增加緩激肽水平，同時可增加一氧化氮（NO）和有血管活性的前列腺素（前列環(huán)素和前列腺素E2）的釋放。ACEI還能阻斷Ang1~7的降解，使其水平增加，通過加強刺激Ang1~7受體來進一步起到擴張血管及抗增生的作用。三、藥
4、理作用及臨床用途降低血壓1、抑制RAS：ACEI對血漿中的RAS有直接抑制作用，通過抑制血管緊張素轉化酶（ACE）的活性，使血漿中的AngⅡ濃度降低，對抗AngⅡ的縮血管作用。在人體的腎臟、腦、心臟扥局部組織中也存在血管緊張素受體，局部組織的RAS對血管緊張度的調控起重要作用，ACEI對組織中的ACE也有抑制作用，是血壓平穩(wěn)下降的重要環(huán)節(jié)。2、降低交感神經(jīng)興奮性：AngⅡ可促進腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素（NE），ACEI通過降低AngⅡ水平，使交感神經(jīng)興奮性下降，減少NE的合成和釋放，使血管舒張，血壓下降。抑制緩激肽的降解：ACE是一種激肽酶，可降解緩激肽，緩激肽具有較強的擴血
5、管作用。ACEI抑制ACE活性，使緩激肽降解減少，從而保留其擴長血管作用。3、減少ALD分泌：ACEI通過減少AngⅡlocatedintheTomb,DongShenJiabang,deferthenextdayfocusedontheassassination.Linping,Zhejiang,1ofwhichliquorwinemasters(WuzhensaidinformationisCarpenter),whogotAfewbayonets,duetomissedfatal,whennightcame第5頁5對靶器官的作用，使ALD釋放減少，減輕水鈉潴留，有利于降低血壓，減
6、輕心臟負荷。因為ACEI在擴張血管、減少外周阻力、調節(jié)體液平衡方面的明顯效果，使其成為臨床一線抗高血壓藥物。ACEI可用于輕、中度和嚴重高血壓，其作用與年齡和性別無關，單藥治療對60%~70%的高血壓患者都有效，在血壓下降的同時不引起反射性心率加快，不出現(xiàn)水鈉潴留。ACEI與利尿劑合用可增加ACEI的作用，與鈣離子拮抗劑合用可增加各自的作用，與β受體阻斷劑合用作用增加較少。改善心臟功能1、心肌重構包括心室壁變薄、心臟擴張和心肌肥厚，高血壓是引起心肌肥厚（LVH）的重要原因。LVH可導致心室舒張功能減退，并逐步出現(xiàn)收縮功能障礙、心肌泵血減少及心力衰竭。AngⅡ能刺激心肌細胞增生，參與心肌
7、肥厚的發(fā)病過程。2、ACEI能抑制腎素和AngⅡ的活性，阻止緩激肽降解，擴張血管，降低心室壁的張力和膨脹程度，減少對心肌細胞壁肥厚因子的刺激，從而抑制和逆轉心肌肥厚。對培哚普利的研究證實，其具有24h的良好降壓作用，并能顯著阻止和逆轉LVH。3、ACEI能擴張冠狀動脈，減輕心臟前后負荷，降低心肌耗氧，對抗心臟RAS的縮血管和水鈉潴留作用，中斷心力衰竭時的心臟惡性循環(huán)。ACEI對輕、中、重度心力衰竭均有效，可顯著降低心力衰竭患者的死亡率，是公認的
