血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑與血管緊張素ii受體拮抗劑課件

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1、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑與血管緊張素II受體拮抗劑AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors(ACEI)AndAngiotensinII(AngII)ReceptorAntagonists血壓高血壓是最常見的心血管疾病，是嚴(yán)重危害人類健康的主要疾病之一。高血壓：增加心臟和血管的負荷，心臟必須加強收縮才能完成射血任務(wù)，嚴(yán)重時可引起心室擴大，心輸出量減少，使循環(huán)功能發(fā)生障礙；血壓過高還可導(dǎo)致血管破裂，嚴(yán)重時要影響生命。血壓：動脈壓、毛細血管壓和靜脈壓。動脈壓一般簡稱血壓，血管內(nèi)的血液對血管壁的側(cè)壓；它在循環(huán)中占有重要地位，能促使血液克服

2、阻力，向前流動。在心動周期中：心室收縮，動脈血壓升高，最高值稱為收縮壓心室舒張，血壓下降，最低值稱為舒張壓。類別收縮壓（mmHg)舒張壓（mmHg)正常血壓<120<80正常高值120-13980-89高血壓>140>901級高血壓（輕）140-15990-992級高血壓（中）160-179100-1093級高血壓（重）>180>110單純收縮期高血壓>140<90發(fā)病原因原發(fā)性高血壓(90%)——血壓調(diào)節(jié)功能失調(diào)繼發(fā)性高血壓(10%)——某些疾病所致的一種表現(xiàn)血壓升高肝臟分泌453個氨基酸十肽八肽促進AngⅠ酶解為AngⅡ促進緩激肽降解卡托普利（captopr

3、il）開博通、巰甲丙脯酸血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑結(jié)構(gòu)特點：L-脯氨酸衍生物兩個手性碳（S，S）卡托普利的發(fā)現(xiàn)1971年從巴西毒蛇的蛇毒分離純化出九肽替普羅肽,(Teprotide，SQ20881)谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯可抑制ACE替普羅肽口服無效有抑酶活性的多肽類似物中C末端的二肽結(jié)構(gòu)具有以下特點：谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯（替普羅肽）亮-脯-脯色-丙-脯苯丙-丙-脯……受羧肽酶抑制劑研究啟發(fā)(1973底，發(fā)表羧肽酶抑制劑研究結(jié)果：活性中心含有Zn2+，附近有一正電荷)合成雙電荷酶抑制劑琥珀酰脯氨酸對ACE有特異性抑制作用作用很弱合成了琥

4、珀酰脯氨酸系列衍生物以研究其構(gòu)效關(guān)系結(jié)果：高抑酶活性的都是模擬C末端二肽結(jié)構(gòu)D-甲基琥珀酰脯氨酸活性增強了15-20倍進一步結(jié)構(gòu)改造--巰基的引入推斷該酶有Zn2+用對Zn2+親和力更大的-SH取代-COOH巰基烷?；彼嵋置富钚栽龃?000倍，可口服D-3-巰基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（卡托普利）活性超過替普羅肽Captopril與ACE相互作用酰胺的羰基則可和受體形成氫鍵羧基陰離子對結(jié)合酶起重要作用吡咯環(huán)與S2′結(jié)合2-甲基丙?；cS1′結(jié)合。巰基與Zn2+結(jié)合Captopril理化性質(zhì)為手性藥物，有旋光性。具有酸性。羧酸巰基結(jié)晶固體化學(xué)穩(wěn)定性高水溶液則

5、發(fā)生氧化反應(yīng),通過巰基雙分子鍵合成為二硫化物---氧化受pH值、金屬離子、本身濃度的影響在強烈條件下，酰胺也可水解體內(nèi)代謝特點口服后約50％以原型藥經(jīng)腎排出代謝失活－脫甲基、脫羧－巰基氧化為二硫化物在腎、肺血管等部位抑制局部ACE，這可解釋腎、肺中的ACE受卡托普利抑制時間遠比血漿中長的現(xiàn)象，也可解釋其降壓時間遠較其血漿半衰期長的原因合成血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑——卡托普利R,S乙?？ㄍ衅绽?-甲基-3-乙酰巰基丙酸構(gòu)效關(guān)系鋅結(jié)合基團酯化以降低不良反應(yīng)也可用羧基替代引入雙鍵，成平面環(huán)，保持活性引入親脂性基團，延長作用時間酯基、酮基、酰氨基，活性有所減弱酯化：脂溶性

6、增加，不良反應(yīng)降低，作用時間延長L-構(gòu)型活性高其他氨基酸（L-型）置換，保留活性血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑藥物作用：第一個口服ACE抑制劑，1981年在美國上市舒張外周血管減少醛固酮分泌影響鈉離子重吸收降低血容量不良反應(yīng)：皮疹，嗜酸性白細胞增高，味覺喪失，蛋白尿血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑——卡托普利同類藥物－依那普利Enalapril用α-羧基苯丙胺代替巰基引入第二個羧基后，影響口服吸收再制成單乙酯成為前藥，改善吸收，進入中樞，為長效抗高血壓藥藥用為其馬來酸鹽，84年在美國上市馬來酸依那普利同類藥物－福辛普利Fosinpril引入次膦酸基，也能與ACE的Zn++結(jié)合體內(nèi)

7、可經(jīng)肝或腎所謂雙通道代謝而排泄氯沙坦（losartan）血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑咪唑四氮唑聯(lián)苯基正丁基氯原子羥甲基酸性氯沙坦的發(fā)現(xiàn)1970s初得到沙拉新（8肽）對受體有競爭性拮抗作用有部分激動作用未能用于臨床天-精-纈-酪-異-組-脯-苯Sar-精-纈-酪-纈-組-脯-丙SaralasinAngⅡReceptor發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物結(jié)構(gòu)1976發(fā)現(xiàn)1-芐基咪唑-5-乙酸衍生物在體外能拮抗血管緊張素II的受體作用很弱有較好的選擇性先導(dǎo)物的結(jié)構(gòu)改造1988年發(fā)現(xiàn)經(jīng)上述先導(dǎo)結(jié)構(gòu)改造而成的聯(lián)苯四唑類化合物，能特異性地阻斷血管緊張素的AT1受體合成系列該類化合物供篩選找到可口服選擇性

8、高的氯沙坦氯沙坦鉀95年