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1、第四節(jié) 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑AngiotensinConvertingEnzymeInhibitorsandAngiotensinⅡReceptorAntagonists1腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的作用2作用于腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的降壓藥血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑卡托普利、依納普利血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑氯沙坦、厄貝沙坦3一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）根據(jù)ACE活性部位的化學(xué)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)出的ACE抑制劑可以抑制AngⅡ的生成減少緩激肽的失活抗高血壓藥物4ACE對(duì)血壓的調(diào)節(jié)作用5歐李
2、6卡托普利Captopril開(kāi)博通巰甲丙脯酸71、結(jié)構(gòu)和命名1-[(2S)-2-甲基-3-巰基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(2S)-1-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylicacid(EP)巰甲丙脯酸8結(jié)構(gòu)特點(diǎn)兩個(gè)手性碳(S，S)脯氨酸為L(zhǎng)-型（蛋白質(zhì)水解的氨基酸均是L-型）9102、發(fā)現(xiàn)認(rèn)識(shí)到腎素血管緊張素系統(tǒng)以及ACE與高血壓的關(guān)系Squibb研究抗高血壓的新藥可有三個(gè)方法：-1.合成天然的性物質(zhì)-2.隨即篩選-3.根據(jù)受體模型
3、，從頭設(shè)計(jì)11發(fā)現(xiàn)-替普羅肽1971年從巴西毒蛇的蛇毒-分離純化出九肽替普羅肽（Squibb公司）-可抑制ACE-替普羅肽口服無(wú)效12羧肽酶抑制劑研究1973年底，有報(bào)道羧肽酶抑制劑研究啟發(fā)Ondetti公司合成出琥珀酰脯氨酸（二肽結(jié)構(gòu)）對(duì)ACE有特異性抑制作用，但作用很弱合成系列衍生物，得到下來(lái)化合物，活性增強(qiáng)13巰基的作用通過(guò)其他途徑，推斷該酶有Zn2+選擇對(duì)Zn2+更有親和力的巰基代替羧基，結(jié)果對(duì)ACE的抑制活性又增大1000倍。2-位甲基化，發(fā)現(xiàn)卡托普利143、合成巰基保護(hù)去保護(hù)酰化154、理化性質(zhì)略帶
4、大蒜氣味兩種晶型穩(wěn)定型mp105.2~105.9℃不穩(wěn)定型mp87~88℃水溶液氧化生成二硫化物165、作用機(jī)制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）17Captopril與ACE相互作用酰胺的羰基則可和受體形成氫鍵羧基陰離子對(duì)結(jié)合酶起重要作用吡咯環(huán)與S2′結(jié)合2-甲基丙?；cS1′結(jié)合。巰基與Zn2+結(jié)合186、作用第一個(gè)口服的ACE抑制劑，降壓藥舒張外周血管降低醛固酮分泌影響鈉離子的重吸收降低血容量的作用19不良反應(yīng)皮疹，嗜酸性白細(xì)胞增高，味覺(jué)喪失及蛋白尿與結(jié)構(gòu)中的巰基有關(guān)20馬來(lái)酸依那普利苯酯脯氨酸巰基換成羧
5、基增加氨基成單乙酯，為前藥水解為依納普利酸具有活性作用強(qiáng)，長(zhǎng)效7、同類(lèi)藥物21甘遂22二、血管緊張素II受體拮抗劑直接作用于血管緊張素II受體降壓藥23氯沙坦洛沙坦Losartan241、發(fā)現(xiàn)1970s初得到沙拉新（8肽）對(duì)受體選擇性差有部分激動(dòng)作用未能用于臨床模擬肽發(fā)現(xiàn)1-芐基咪唑-5-乙酸衍生物（先導(dǎo)化合物）在體外能拮抗血管緊張素II的受體作用很弱有較好的選擇性25發(fā)現(xiàn)-結(jié)構(gòu)改造找到可以口服，高活性的Losartan262、作用第一個(gè)非肽類(lèi)的血管緊張素II受體拮抗劑療效與常用的ACE抑制劑相似具有良好的抗高
6、血壓、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用可口服27作用特點(diǎn)Losartan對(duì)各種組織中的AT1受體有較高的親和力和選擇性對(duì)腎上腺受體、阿片受體、M膽堿受體、多巴胺受體、5-HT受體等無(wú)作用體內(nèi)t1/25.7hr代謝物也有抗高血壓活性28評(píng)價(jià)直接阻斷AngII分子與相應(yīng)受體的結(jié)合達(dá)到抗高血壓作用與ACE抑制劑減少血液的AngII分子數(shù)量不同29大戟30主要學(xué)習(xí)內(nèi)容重點(diǎn)藥物卡托普利結(jié)構(gòu)、作用、作用機(jī)制、合成氯沙坦作用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥物血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑代表藥物31思考題1.卡托普利和氯沙坦的作用機(jī)制分別是
7、什么？32
