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1、新藥研發(fā)中藥理毒理 研究?jī)?nèi)容與要求西安萬(wàn)隆制藥股份有限公司王震2012-3-26第一章新藥評(píng)價(jià)內(nèi)容(一)藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)(二)臨床前藥理研究(三)臨床前毒理學(xué)研究(四）臨床研究與評(píng)價(jià)(一)藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)名稱(chēng)結(jié)構(gòu)或組份理化性質(zhì)原料藥生產(chǎn)工藝制劑處方及工藝定性鑒別含量測(cè)定 雜質(zhì)檢查原料藥和制劑的穩(wěn)定性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案和起草說(shuō)明包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(二)藥理研究主要藥效學(xué)二種模型量效關(guān)系指標(biāo)客觀陽(yáng)性對(duì)照空白對(duì)照時(shí)效關(guān)系臨床給藥途徑二種動(dòng)物體外試驗(yàn)至少重復(fù)3次作用機(jī)理(全新藥)(三)毒理學(xué)研究一般藥理三個(gè)劑量臨床途徑
2、時(shí)效變化 神經(jīng)系統(tǒng)心血管系統(tǒng)呼吸系統(tǒng)藥代動(dòng)力學(xué)三個(gè)劑量二種動(dòng)物臨床途徑8～12個(gè)采樣點(diǎn) 藥動(dòng)學(xué)基本參數(shù)方法學(xué)考證分布排泄急性毒性毒性癥狀LD50，二種動(dòng)物二種途徑長(zhǎng)期毒性三個(gè)劑量臨床途徑空白對(duì)照，動(dòng)態(tài)觀察中毒癥狀中毒劑量動(dòng)物選擇 指標(biāo)測(cè)定 二種動(dòng)物靶器官安全劑量 毒性性質(zhì)病理描述病理照片統(tǒng)計(jì)處理毒代動(dòng)力學(xué)三個(gè)劑量6-8點(diǎn)主要毒代參數(shù)AUCCmaxTmax特殊毒性遺傳生殖致癌性局部毒性過(guò)敏刺激光毒溶血免疫毒性(生物制品)依賴(lài)性作用于CNS藥物第二章、毒理學(xué)研究一、毒理學(xué)研究的意義二、毒理學(xué)研究的內(nèi)容及方法三、急性毒性
3、研究四、長(zhǎng)期毒性研究五、其他毒性研究六、特殊毒性研究七、毒代動(dòng)力學(xué)研究一、毒理學(xué)研究的意義1、毒理學(xué)研究簡(jiǎn)介2、創(chuàng)新藥物的基本要求3、20世紀(jì)重大藥害事件4、已審批藥物的副作用與從市場(chǎng)撤出舉例5、安全性因素對(duì)藥物研發(fā)的影響----------------------------------------------------------致癌性遺傳毒性生殖毒性 局部耐受性、過(guò)敏、依賴(lài)性、免疫毒性光敏和其它試驗(yàn)等了解毒性反應(yīng)劑量、時(shí)間、強(qiáng)度、癥狀、靶器官及可逆性等，為臨床方案提供參考、預(yù)測(cè)出現(xiàn)的毒性反應(yīng)，制訂臨床防護(hù)措施
4、、保證受試者用藥安全毒理學(xué)研究局部用藥毒性全身用藥毒性發(fā)現(xiàn)毒理學(xué)一般毒性特殊毒性目的2.創(chuàng)新藥物的基本要求質(zhì)控安全有效藥物的基本屬性（安全性、有效性、穩(wěn)定性、可控性），在一定意義上，由藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)所決定藥物分子設(shè)計(jì)是實(shí)現(xiàn)新藥創(chuàng)制的主要途徑和手段穩(wěn)定3、20世紀(jì)重大藥害事件甘汞：汞中毒死亡585人醋酸鉈：鉈中毒死亡1萬(wàn)人氨基比林：粒細(xì)胞缺乏癥死亡2082人磺胺酏：肝腎損害死亡107人非那西?。耗I損害、溶血死亡500人碘二乙基錫：神經(jīng)毒性、腦炎、失明死亡110人反應(yīng)停：海豹樣畸形兒10000多死亡5000人異丙腎氣霧劑
5、：嚴(yán)重心律失常、心衰，死亡3500人氯碘喹啉：骨髓變性、失明、受害7856人，死亡5%心得寧：眼-皮膚-粘膜綜合征，受害2257人4、已審批藥物的副作用與從市場(chǎng)撤出舉例（1990-）年份藥物適應(yīng)癥/分類(lèi)副作用1991Enkald恩卡尼 上市４年抗心律失常藥物作用于心血管，突然死亡1992Temafloxacin替馬沙星抗菌類(lèi)藥腎損傷1998Poslcor(mibefradll)Duract(bronfenacsodium)降血壓藥/鈣通道抑制劑止痛藥致死性相互作用（抑制肝酶）肝損傷1999Tronan嚴(yán)格限制使用Ra
6、xarHismanal息斯敏Rotashield抗生素喹諾酮抗生素抗組胺藥輪狀病毒疫苗肝/腎損傷QT間期延長(zhǎng)（致死）藥物相互作用腸梗阻2000RenzulinPropulsidLotonex治療Ⅱ型糖尿病藥燒心過(guò)敏性胃腸綜合癥肝損傷心律不齊/致死缺血性結(jié)腸炎2001Phenylpropanolaminebaychlor調(diào)節(jié)血脂藥降低膽固醇出血性休克橫紋肌溶解/致死5、安全性因素對(duì)藥物研發(fā)的影響藥物撤出市場(chǎng)的原因總撤出的百分率人體藥代試驗(yàn)不恰當(dāng)39臨床缺乏療效30動(dòng)物毒性試驗(yàn)11人體副作用10經(jīng)濟(jì)因素5其他5二、毒理學(xué)
7、研究的內(nèi)容及方法1、GLP－國(guó)際上安全性研究實(shí)驗(yàn)室共同遵循的規(guī)范2、臨床前藥物安全性評(píng)價(jià)的主要內(nèi)容3、新藥臨床前安全性評(píng)價(jià)的利弊權(quán)衡4、新藥臨床安全性再評(píng)價(jià)的目的5、新藥臨床試驗(yàn)安全性評(píng)價(jià)的局限性6、2007年10大藥物不良反應(yīng)事件回顧7、藥物臨床安全性再評(píng)價(jià)主要內(nèi)容8、新藥臨床階段安全性評(píng)價(jià)利弊權(quán)衡9、藥物上市后再評(píng)價(jià)的目的10、藥物上市后風(fēng)險(xiǎn)的主要來(lái)源11、藥物的毒副作用與從市場(chǎng)撤出舉例1、GLP－國(guó)際上安全性研究實(shí)驗(yàn)室共同遵循的規(guī)范提高藥品非臨床研究的質(zhì)量；確保實(shí)驗(yàn)資料的真實(shí)性、完整性和可靠性；提高科學(xué)數(shù)據(jù)的質(zhì)
8、量和有效性，促進(jìn)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的國(guó)家間相互認(rèn)可；保證人民用藥安全，為人類(lèi)健康服務(wù)。2、臨床前藥物安全性評(píng)價(jià)的主要內(nèi)容單次給藥毒性試驗(yàn)（急性毒性試驗(yàn)）重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)（長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)）遺傳毒性試驗(yàn)生殖毒性試驗(yàn)安全性藥理學(xué)試驗(yàn)（一般藥理學(xué)）致癌性試驗(yàn)藥物依賴(lài)性試驗(yàn)特殊毒性試驗(yàn)（過(guò)敏性、局部刺激性、溶血性）等免疫原性試驗(yàn)毒代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)臨床前研究結(jié)果評(píng)估：利－
