中藥新藥藥理毒理研究的技術(shù)要求

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1、中藥新藥藥理毒理研究的技術(shù)要求　　中藥新藥的藥理毒理研究包括主要藥效學(xué)、一般藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)及毒理學(xué)研究等?！　≈兴幮滤幍乃幮а芯?，以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)方法，制定具有中醫(yī)藥特點(diǎn)的試驗(yàn)方案，根據(jù)新藥的功能主治，選用或建立相應(yīng)的動(dòng)物模型和試驗(yàn)方法，其目的是對(duì)新藥的有效性評(píng)價(jià)提供科學(xué)依據(jù)?！　≈兴幮滤幍亩纠硌芯堪毙远拘?、長(zhǎng)期毒性和特殊毒性試驗(yàn)等，其目的是對(duì)新藥的安全性評(píng)價(jià)提供科學(xué)依據(jù)?！　∫?、基本要求　?。ㄒ唬┰囼?yàn)主要負(fù)責(zé)人應(yīng)具有藥理毒理專業(yè)高級(jí)技術(shù)職稱和有較高的理論水平、工作經(jīng)驗(yàn)與資歷。確保試驗(yàn)設(shè)計(jì)合理，數(shù)據(jù)可靠，結(jié)果可信，結(jié)論判斷準(zhǔn)確。試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)有試驗(yàn)負(fù)責(zé)人簽字及單位蓋章?！　?/p>

2、（二）受試藥物應(yīng)處方固定、制備工藝及質(zhì)量基本穩(wěn)定。　?。ㄈ氖滦滤幇踩匝芯康膶?shí)驗(yàn)室應(yīng)符合國(guó)家藥品監(jiān)督管理局《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（GLP）的要求，藥理研究也可參照實(shí)行?！　《⒅饕幮а芯俊　。ㄒ唬┰囼?yàn)方法的選擇　　1.試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)考慮中醫(yī)藥特點(diǎn)，根據(jù)新藥的主治，參照其功能，選擇相應(yīng)試驗(yàn)方法，進(jìn)行主要藥效試驗(yàn)。由于中藥常具有多方面的藥效或通過多種方式發(fā)揮作用等特點(diǎn)，應(yīng)選擇相應(yīng)的方法證實(shí)其藥效。　　2.藥效試驗(yàn)應(yīng)以體內(nèi)試驗(yàn)為主，必要時(shí)配合體外試驗(yàn)，從不同層次證實(shí)其藥效?！　?二)觀測(cè)指標(biāo)　　應(yīng)選用特異性強(qiáng)、敏感性高、重現(xiàn)性好、客觀、定量或半定量的指標(biāo)進(jìn)行觀測(cè)?！　?三)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物　　根據(jù)

3、各種試驗(yàn)的具體要求，合理選擇動(dòng)物，對(duì)其種屬、性別、年齡、體重、健康狀態(tài)、飼養(yǎng)條件、動(dòng)物來源及合格證號(hào)等，應(yīng)有詳細(xì)記錄?！　?四)給藥劑量及途徑　　1.各種試驗(yàn)至少應(yīng)設(shè)3個(gè)劑量組，劑量選擇應(yīng)合理，盡量反映量效和/或時(shí)效關(guān)系，大動(dòng)物（猴、狗等）試驗(yàn)或在特殊情況下，可適當(dāng)減少劑量組?！　?.給藥途徑應(yīng)與臨床相同，如確有困難，也可選用其他給藥途徑進(jìn)行試驗(yàn)，但應(yīng)說明原因?！　?五)對(duì)照組　　主要藥效研究應(yīng)設(shè)對(duì)照組，包括正常動(dòng)物空白對(duì)照組、模型動(dòng)物對(duì)照組、陽性藥物對(duì)照組（必要時(shí)增設(shè)溶媒或賦形劑對(duì)照組）。陽性對(duì)照藥應(yīng)選用正式批準(zhǔn)生產(chǎn)的藥品，根據(jù)需要應(yīng)設(shè)一個(gè)或多個(gè)劑量組。　　(六)中藥注射劑需與其口服給藥途徑

4、比較作用強(qiáng)度和時(shí)效關(guān)系等?！　∪?、一般藥理研究　　設(shè)2-3個(gè)劑量，低劑量應(yīng)相當(dāng)于藥效學(xué)的有效劑量，給藥途徑應(yīng)與主要藥效試驗(yàn)相同，至少應(yīng)觀察以下三個(gè)方面：　　(一)神經(jīng)系統(tǒng)：觀察給藥后動(dòng)物的活動(dòng)情況、行為變化及對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響。　　(二)心血管系統(tǒng)：觀察給藥后對(duì)動(dòng)物心電圖及血壓等的影響?！　?三)呼吸系統(tǒng)：觀察給藥后對(duì)動(dòng)物呼吸頻率、節(jié)律及幅度的影響。　　根據(jù)藥物作用特點(diǎn)，應(yīng)再選擇其他相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)?！　∷摹⑺幋鷦?dòng)力學(xué)研究　　有效成分明確的一類新藥，可參照化學(xué)藥品的藥代動(dòng)力學(xué)研究方法，研究其在動(dòng)物體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄，并計(jì)算各項(xiàng)參數(shù)。　　五、毒理研究　　(一)急性毒性試驗(yàn)　　主要觀察給藥

5、后，動(dòng)物毒性反應(yīng)出現(xiàn)的情況。根據(jù)藥物毒性特點(diǎn)，可選擇以下方法進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)：　　1.最大給藥量試驗(yàn)：如因受試藥物的濃度或體積限制，無法測(cè)出半數(shù)致死量（LD50）時(shí)，可做最大給藥量試驗(yàn)。試驗(yàn)應(yīng)選用擬推薦臨床試驗(yàn)的給藥途徑，以動(dòng)物能耐受的最大濃度、最大體積的藥量一次或一日內(nèi)2-3次給予動(dòng)物（如用小白鼠，動(dòng)物數(shù)不得少于20只，雌雄各半），連續(xù)觀察7天，詳細(xì)記錄動(dòng)物反應(yīng)情況，計(jì)算出總給藥量（折合生藥量g/kg）?！　?．LD50測(cè)定：選用擬推薦臨床試驗(yàn)的給藥途徑，觀察一次給藥后動(dòng)物的毒性反應(yīng)并測(cè)定其LD50。水溶性好的一、二類新藥應(yīng)測(cè)定二種給藥途徑的LD50。給藥后至少觀察7天，記錄動(dòng)物毒性反應(yīng)情況

6、、體重變化及動(dòng)物死亡時(shí)間分布。對(duì)死亡動(dòng)物應(yīng)及時(shí)進(jìn)行肉眼尸檢，當(dāng)尸檢發(fā)現(xiàn)病變時(shí)應(yīng)對(duì)該組織進(jìn)行鏡檢?！　?.其它急性毒性試驗(yàn)方法：如近似致死量試驗(yàn)，固定劑量法試驗(yàn)等?！　。ǘ╅L(zhǎng)期毒性試驗(yàn)　　長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)是觀察動(dòng)物因連續(xù)用藥而產(chǎn)生的毒性反應(yīng)及其嚴(yán)重程度，以及停藥后的發(fā)展和恢復(fù)情況，為臨床研究提供依據(jù)?！　?．動(dòng)物：應(yīng)用兩種動(dòng)物（嚙齒類和非嚙齒類），雌雄各半，嚙齒類常用大白鼠，每組20-40只（視試驗(yàn)周期長(zhǎng)短而定）；非嚙齒類常用狗或猴等，每組至少6只?！　?．劑量：一般應(yīng)設(shè)三個(gè)劑量組。原則上，低劑量應(yīng)略高于主要藥效研究的有效劑量，此劑量下動(dòng)物應(yīng)不出現(xiàn)毒性反應(yīng)，高劑量力求部分動(dòng)物出現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)。　　

7、3．給藥途徑與方法：給藥途徑應(yīng)與推薦臨床試驗(yàn)的途徑相一致。口服藥應(yīng)采用灌胃法。非嚙齒類動(dòng)物也可用摻食法?！　?yīng)每天定時(shí)給藥，如試驗(yàn)周期在90天以上者，可每周給藥6天。　　4．試驗(yàn)周期：三、四類中藥制劑，如處方中各味藥材均符合法定標(biāo)準(zhǔn)，無毒性藥材，無十八反、十九畏等配伍禁忌，又未經(jīng)化學(xué)處理（水、乙醇粗提除外），難以測(cè)出LD50而給藥劑量大于20g生藥/kg，臨床用藥期為一周以內(nèi)者可免做長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)；