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1、新藥研發(fā)中藥理毒理 研究內容與要求西安萬隆制藥股份有限公司王震2012-3-26第一章新藥評價內容(一)藥學研究與評價(二)臨床前藥理研究(三)臨床前毒理學研究(四）臨床研究與評價(一)藥學研究與評價名稱結構或組份理化性質原料藥生產工藝制劑處方及工藝定性鑒別含量測定 雜質檢查原料藥和制劑的穩(wěn)定性質量標準草案和起草說明包裝材料和容器的選擇依據及質量標準(二)藥理研究主要藥效學二種模型量效關系指標客觀陽性對照空白對照時效關系臨床給藥途徑二種動物體外試驗至少重復3次作用機理(全新藥)(三)毒理學研究一般藥理三個劑量臨床途徑時效變化 神經系統(tǒng)心血管系統(tǒng)呼吸系統(tǒng)藥代動力學三個劑量
2、二種動物臨床途徑8～12個采樣點 藥動學基本參數方法學考證分布排泄急性毒性毒性癥狀LD50，二種動物二種途徑長期毒性三個劑量臨床途徑空白對照，動態(tài)觀察中毒癥狀中毒劑量動物選擇 指標測定 二種動物靶器官安全劑量 毒性性質病理描述病理照片統(tǒng)計處理毒代動力學三個劑量6-8點主要毒代參數AUCCmaxTmax特殊毒性遺傳生殖致癌性局部毒性過敏刺激光毒溶血免疫毒性(生物制品)依賴性作用于CNS藥物第二章、毒理學研究一、毒理學研究的意義二、毒理學研究的內容及方法三、急性毒性研究四、長期毒性研究五、其他毒性研究六、特殊毒性研究七、毒代動力學研究一、毒理學研究的意義1、毒理學研究簡介
3、2、創(chuàng)新藥物的基本要求3、20世紀重大藥害事件4、已審批藥物的副作用與從市場撤出舉例5、安全性因素對藥物研發(fā)的影響----------------------------------------------------------致癌性遺傳毒性生殖毒性 局部耐受性、過敏、依賴性、免疫毒性光敏和其它試驗等了解毒性反應劑量、時間、強度、癥狀、靶器官及可逆性等，為臨床方案提供參考、預測出現的毒性反應，制訂臨床防護措施、保證受試者用藥安全毒理學研究局部用藥毒性全身用藥毒性發(fā)現毒理學一般毒性特殊毒性目的2.創(chuàng)新藥物的基本要求質控安全有效藥物的基本屬性（安全性、有效性、穩(wěn)定性、可控
4、性），在一定意義上，由藥物的化學結構所決定藥物分子設計是實現新藥創(chuàng)制的主要途徑和手段穩(wěn)定3、20世紀重大藥害事件甘汞：汞中毒死亡585人醋酸鉈：鉈中毒死亡1萬人氨基比林：粒細胞缺乏癥死亡2082人磺胺酏：肝腎損害死亡107人非那西?。耗I損害、溶血死亡500人碘二乙基錫：神經毒性、腦炎、失明死亡110人反應停：海豹樣畸形兒10000多死亡5000人異丙腎氣霧劑：嚴重心律失常、心衰，死亡3500人氯碘喹啉：骨髓變性、失明、受害7856人，死亡5%心得寧：眼-皮膚-粘膜綜合征，受害2257人4、已審批藥物的副作用與從市場撤出舉例（1990-）年份藥物適應癥/分類副作用1991
5、Enkald恩卡尼 上市４年抗心律失常藥物作用于心血管，突然死亡1992Temafloxacin替馬沙星抗菌類藥腎損傷1998Poslcor(mibefradll)Duract(bronfenacsodium)降血壓藥/鈣通道抑制劑止痛藥致死性相互作用（抑制肝酶）肝損傷1999Tronan嚴格限制使用RaxarHismanal息斯敏Rotashield抗生素喹諾酮抗生素抗組胺藥輪狀病毒疫苗肝/腎損傷QT間期延長（致死）藥物相互作用腸梗阻2000RenzulinPropulsidLotonex治療Ⅱ型糖尿病藥燒心過敏性胃腸綜合癥肝損傷心律不齊/致死缺血性結腸炎2001Ph
6、enylpropanolaminebaychlor調節(jié)血脂藥降低膽固醇出血性休克橫紋肌溶解/致死5、安全性因素對藥物研發(fā)的影響藥物撤出市場的原因總撤出的百分率人體藥代試驗不恰當39臨床缺乏療效30動物毒性試驗11人體副作用10經濟因素5其他5二、毒理學研究的內容及方法1、GLP－國際上安全性研究實驗室共同遵循的規(guī)范2、臨床前藥物安全性評價的主要內容3、新藥臨床前安全性評價的利弊權衡4、新藥臨床安全性再評價的目的5、新藥臨床試驗安全性評價的局限性6、2007年10大藥物不良反應事件回顧7、藥物臨床安全性再評價主要內容8、新藥臨床階段安全性評價利弊權衡9、藥物上市后再評價的
7、目的10、藥物上市后風險的主要來源11、藥物的毒副作用與從市場撤出舉例1、GLP－國際上安全性研究實驗室共同遵循的規(guī)范提高藥品非臨床研究的質量；確保實驗資料的真實性、完整性和可靠性；提高科學數據的質量和有效性，促進實驗數據的國家間相互認可；保證人民用藥安全，為人類健康服務。2、臨床前藥物安全性評價的主要內容單次給藥毒性試驗（急性毒性試驗）重復給藥毒性試驗（長期毒性試驗）遺傳毒性試驗生殖毒性試驗安全性藥理學試驗（一般藥理學）致癌性試驗藥物依賴性試驗特殊毒性試驗（過敏性、局部刺激性、溶血性）等免疫原性試驗毒代動力學實驗臨床前研究結果評估：利－
