肝卵圓細(xì)胞分化調(diào)控機(jī)制的研究進(jìn)展.doc

《肝卵圓細(xì)胞分化調(diào)控機(jī)制的研究進(jìn)展.doc》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫(kù)。

1、肝卵圓細(xì)胞分化調(diào)控機(jī)制的研究進(jìn)展作者：董漢華　陳孝平　張偉　靖凱　張峰【摘要】　　肝卵圓細(xì)胞是存在于肝臟中的一類肝干細(xì)胞,目前已證實(shí)了它在人及多種動(dòng)物中存在。卵圓細(xì)胞來(lái)源并定位于肝內(nèi)的膽管系統(tǒng)中,具有多向分化潛能,正常時(shí)處于靜止?fàn)顟B(tài),只有當(dāng)肝臟發(fā)生嚴(yán)重?fù)p傷且肝細(xì)胞再生障礙時(shí)才受到激活并大量增殖,可分化為肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞,以修復(fù)重建肝臟組織，恢復(fù)生化功能。隨著研究的深入，卵圓細(xì)胞必將在移植、生物人工肝、各種終末期肝病的治療等方面開(kāi)辟新的途徑?！娟P(guān)鍵詞】肝·卵圓細(xì)胞·基因表達(dá)調(diào)控　　肝卵圓細(xì)胞被認(rèn)為是原始的兼性多能干細(xì)胞，目前普遍認(rèn)為卵圓細(xì)胞位于小葉間膽管或

2、Hering管，即終末膽管，也是門(mén)靜脈周圍肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞的過(guò)渡區(qū)域。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)其可以分化為肝細(xì)胞、膽管細(xì)胞、胰腺細(xì)胞、腸型上皮細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和催乳素細(xì)胞。由于肝臟卵圓細(xì)胞具備體外自我復(fù)制、克隆增殖及分化為肝細(xì)胞的能力,并可進(jìn)行體外基因修飾,因而在治療各種肝臟疾病方面具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。卵圓細(xì)胞的臨床應(yīng)用需要解決的關(guān)鍵問(wèn)題之一就是闡明卵圓細(xì)胞按特定的分化途徑分化的內(nèi)在調(diào)控機(jī)制。卵圓細(xì)胞的分化調(diào)控總體上可以分為細(xì)胞內(nèi)調(diào)控和細(xì)胞外調(diào)控。細(xì)胞外調(diào)控包括細(xì)胞因子及細(xì)胞外基質(zhì)調(diào)控；細(xì)胞內(nèi)調(diào)控包括轉(zhuǎn)錄因子和生命周期調(diào)控。目前國(guó)際上對(duì)肝卵原細(xì)胞的研究逐漸轉(zhuǎn)

3、移到調(diào)控機(jī)制上，本實(shí)驗(yàn)室正在做這方面的研究，本文就這方面的最新研究結(jié)果作一綜述。1　細(xì)胞外調(diào)控1.1細(xì)胞因子的調(diào)控目前研究有多種細(xì)胞因子參與了卵圓細(xì)胞的調(diào)控［１］，其中包括肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocytegrowthfactor，HGF）,轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforminggrowthfactor，TGF），腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，TNF），表皮生長(zhǎng)因子（epidermalgrowthfactor，EGF），酸性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblastgrowthfactor，aFGF），干細(xì)胞因子（stemcell

4、factor，SCF），尿激酶纖溶酶原活化因子（urokinase-typeplasminogenactivator,uPA）,白血病抑制因子（leukaemiainhibitoryfactor，LIF）,溶血磷脂酸(lysophosphatidicacid，LPA)，γ干擾素（interferonγ，IFN-γ）,結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（connectivetissuegrowthfactor,CTGF）及白介素-15（Interleukin-15）等。(1)HGFHGF及其配體c-met是調(diào)控肝臟生長(zhǎng)及其功能的關(guān)鍵因子。HGF單體是由728個(gè)氨基酸構(gòu)成的無(wú)

5、活性多肽,其具備活性的二聚體由α亞單位(69κD)及β亞單位(34κD)構(gòu)成。近十年研究顯示HGF能激活肝卵圓細(xì)胞,肝卵圓細(xì)胞表達(dá)HGF受體c-met,HGF通過(guò)c-met6受體與卵圓細(xì)胞結(jié)合，促進(jìn)卵圓細(xì)胞有絲分裂、增殖和遷移。20世紀(jì)90年代初，人們證實(shí)HGF由肝星狀細(xì)胞分泌，通過(guò)旁分泌對(duì)卵圓細(xì)胞的增殖、遷移和分化起作用，并隨卵圓細(xì)胞的出現(xiàn)、升高和下降而變化。Nagy［2］等給大鼠體內(nèi)輸注HGF，發(fā)現(xiàn)能促進(jìn)肝卵圓細(xì)胞的增殖。Shiota等發(fā)現(xiàn)，將HGF基因轉(zhuǎn)入大鼠體內(nèi)能促進(jìn)卵圓細(xì)胞的增殖。Okumoto等［３］通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)證明了HGF通過(guò)PI3K/AK

6、T信號(hào)途徑促進(jìn)卵圓細(xì)胞增殖，也和核因子-κB(NF-κB)活性密切相關(guān)，該因子的激活需要ERK1/2和P38MAPK途徑。(2)TGF-α和EGFTGF-α和EGF均是促有絲分裂因子,均能與膜受體EGFR結(jié)合,促進(jìn)卵圓細(xì)胞的增殖。Nagy等用2AAF+2/3PH模型體內(nèi)灌注EGF,發(fā)現(xiàn)其能明顯增強(qiáng)膽小管細(xì)胞及管周細(xì)胞的DNA復(fù)制以及非實(shí)質(zhì)細(xì)胞包括卵圓細(xì)胞從門(mén)管區(qū)向肝實(shí)質(zhì)的遷移［3］。(3)TGF-βTGF-β是一族多種生物活性的細(xì)胞因子，對(duì)上皮或神經(jīng)外胚層起源的細(xì)胞起抑制作用。研究表明TGFβ家族(包括TGF-β1,TGF-β2及TGF-β3)可以抑制小

7、鼠卵圓細(xì)胞系的有絲分裂。其中TGF-β1在體細(xì)胞中所占比例最高、活性最強(qiáng)、分布廣泛。TGF-β1是分子量為25κD的多肽，對(duì)卵圓細(xì)胞的增殖也有抑制作用。Park［4］研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1由肝星狀細(xì)胞產(chǎn)生，并與卵圓細(xì)胞的增殖同步，在其凋亡時(shí)達(dá)高峰。ClarkJB研究發(fā)現(xiàn)TGF-β1在體外通過(guò)間接作用抑制肝卵圓細(xì)胞集落形成。(4)TNF在2AAF/＋2/3肝切構(gòu)建大鼠肝卵圓細(xì)胞增殖模型中，通過(guò)糖皮質(zhì)激素抑制TNF受體1（TNFR1）信號(hào)通路下游組件NF-κB的激活，發(fā)現(xiàn)卵圓細(xì)胞不增殖，說(shuō)明TNF是通過(guò)TNFR1調(diào)控卵圓增殖的。Knight等［５］觀察到在化

8、學(xué)誘癌劑誘導(dǎo)卵圓細(xì)胞增生的過(guò)程中TNF的水平顯著上調(diào)，在該研究組建立的TNF1類