肝卵圓細胞分化調(diào)控機制的研究進展

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1、肝卵圓細胞分化調(diào)控機制的研究進展作者：董漢華　陳孝平　張偉　靖凱　張峰【摘要】　　肝卵圓細胞是存在于肝臟中的一類肝干細胞,目前已證實了它在人及多種動物中存在。卵圓細胞來源并定位于肝內(nèi)的膽管系統(tǒng)中,具有多向分化潛能,正常時處于靜止狀態(tài),只有當肝臟發(fā)生嚴重損傷且肝細胞再生障礙時才受到激活并大量增殖,可分化為肝細胞和膽管細胞,以修復重建肝臟組織，恢復生化功能。隨著研究的深入，卵圓細胞必將在移植、生物人工肝、各種終末期肝病的治療等方面開辟新的途徑。【關(guān)鍵詞】肝·卵圓細胞·基因表達調(diào)控　　肝卵圓細胞被認為是原始的兼性多能干細胞，目

2、前普遍認為卵圓細胞位于小葉間膽管或Hering管，即終末膽管，也是門靜脈周圍肝細胞和膽管細胞的過渡區(qū)域。體內(nèi)外實驗證實其可以分化為肝細胞、膽管細胞、胰腺細胞、腸型上皮細胞、神經(jīng)膠質(zhì)細胞和催乳素細胞。由于肝臟卵圓細胞具備體外自我復制、克隆增殖及分化為肝細胞的能力,并可進行體外基因修飾,因而在治療各種肝臟疾病方面具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。卵圓細胞的臨床應(yīng)用需要解決的關(guān)鍵問題之一就是闡明卵圓細胞按特定的分化途徑分化的內(nèi)在調(diào)控機制。卵圓細胞的分化調(diào)控總體上可以分為細胞內(nèi)調(diào)控和細胞外調(diào)控。細胞外調(diào)控包括細胞因子及細胞外基質(zhì)調(diào)控；細胞

3、內(nèi)調(diào)控包括轉(zhuǎn)錄因子和生命周期調(diào)控。目前國際上對肝卵原細胞的研究逐漸轉(zhuǎn)移到調(diào)控機制上，本實驗室正在做這方面的研究，本文就這方面的最新研究結(jié)果作一綜述。1　細胞外調(diào)控1.1細胞因子的調(diào)控目前研究有多種細胞因子參與了卵圓細胞的調(diào)控［１］，其中包括肝細胞生長因子（hepatocytegroinggroornecrosisfactor，TNF），表皮生長因子（epidermalgrocellfactor，SCF），尿激酶纖溶酶原活化因子（urokinase-typeplasminogenactivator,uPA）,白血病抑制因子

4、（leukaemiainhibitoryfactor，LIF）,溶血磷脂酸(lysophosphatidicacid，LPA)，γ干擾素（interferonγ，IFN-γ）,結(jié)締組織生長因子（connectivetissuegroet是調(diào)控肝臟生長及其功能的關(guān)鍵因子。HGF單體是由728個氨基酸構(gòu)成的無活性多肽,其具備活性的二聚體由α亞單位(69κD)及β亞單位(34κD)構(gòu)成。近十年研究顯示HGF能激活肝卵圓細胞,肝卵圓細胞表達HGF受體c-met,HGF通過c-met受體與卵圓細胞結(jié)合，促進卵圓細胞有絲分裂、增殖和

5、遷移。20世紀90年代初，人們證實HGF由肝星狀細胞分泌，通過旁分泌對卵圓細胞的增殖、遷移和分化起作用，并隨卵圓細胞的出現(xiàn)、升高和下降而變化。Nagy［2］等給大鼠體內(nèi)輸注HGF，發(fā)現(xiàn)能促進肝卵圓細胞的增殖。Shiota等發(fā)現(xiàn)，將HGF基因轉(zhuǎn)入大鼠體內(nèi)能促進卵圓細胞的增殖。Okumoto等［３］通過體外實驗證明了HGF通過PI3K/AKT信號途徑促進卵圓細胞增殖，也和核因子-κB(NF-κB)活性密切相關(guān)，該因子的激活需要ERK1/2和P38MAPK途徑。(2)TGF-α和EGFTGF-α和EGF均是促有絲分裂因子,均能

6、與膜受體EGFR結(jié)合,促進卵圓細胞的增殖。Nagy等用2AAF+2/3PH模型體內(nèi)灌注EGF,發(fā)現(xiàn)其能明顯增強膽小管細胞及管周細胞的DNA復制以及非實質(zhì)細胞包括卵圓細胞從門管區(qū)向肝實質(zhì)的遷移［3］。(3)TGF-βTGF-β是一族多種生物活性的細胞因子，對上皮或神經(jīng)外胚層起源的細胞起抑制作用。研究表明TGFβ家族(包括TGF-β1,TGF-β2及TGF-β3)可以抑制小鼠卵圓細胞系的有絲分裂。其中TGF-β1在體細胞中所占比例最高、活性最強、分布廣泛。TGF-β1是分子量為25κD的多肽，對卵圓細胞的增殖也有抑制作用。P

7、ark［4］研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1由肝星狀細胞產(chǎn)生，并與卵圓細胞的增殖同步，在其凋亡時達高峰。ClarkJB研究發(fā)現(xiàn)TGF-β1在體外通過間接作用抑制肝卵圓細胞集落形成。(4)TNF在2AAF/＋2/3肝切構(gòu)建大鼠肝卵圓細胞增殖模型中，通過糖皮質(zhì)激素抑制TNF受體1（TNFR1）信號通路下游組件NF-κB的激活，發(fā)現(xiàn)卵圓細胞不增殖，說明TNF是通過TNFR1調(diào)控卵圓增殖的。Knight等［５］觀察到在化學誘癌劑誘導卵圓細胞增生的過程中TNF的水平顯著上調(diào)，在該研究組建立的TNF1類受體基因敲除的小鼠模型中，卵圓細胞的增生

8、明顯受限。(5)aFGFaFGF是一種廣泛存在于人體各組織中的生物活性物質(zhì)，是多種細胞的生長刺激因子。aFGF在胚胎發(fā)生、發(fā)育、血管發(fā)生和創(chuàng)傷愈合等方面具有重要作用，這與其促分裂特性有關(guān)。研究表明，aFGF和HGF均能促進肝卵圓細胞向肝細胞分化成熟，并且兩者有協(xié)同效應(yīng)［６］。(6)SCFSCF為一種重要的造血刺激因子