大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的合理應(yīng)用 PPT課件

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1、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物的介紹1大環(huán)內(nèi)酯類抗生素由鏈霉菌產(chǎn)生弱堿性抗生素結(jié)構(gòu)特征分子中含有一個內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的14元至16元大環(huán)23作用機制及耐藥性作用機制：通過與敏感細菌的核糖體50S亞基可逆性結(jié)合，通過抑制新合成的氨酰基-tRNA分子從核糖體受體部位(A位)移至肽?；Y(jié)合部位(P位)，而抑制細菌蛋白質(zhì)合成。耐藥性：主要由三種質(zhì)粒誘導(dǎo)變更而形成：①對細菌細胞壁、膜滲透性減少；②甲基酶形成物改變了核糖體靶位；③腸桿菌產(chǎn)生的酯酶使大環(huán)內(nèi)酯類抗生素水解。4藥物品種分布14元環(huán)：紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素、地紅霉素15

2、元環(huán)：阿奇霉素16元環(huán)：交沙霉素、螺旋霉素、麥迪霉素5大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的特點抗菌譜主要為革蘭陽性菌、厭氧菌、部分革蘭陰性菌及非典型病原體。體內(nèi)分布廣泛，在肺、痰、皮下組織、膽汁、前列腺等組織內(nèi)的濃度明顯超過血藥濃度。不易進入血腦屏障。6大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的特點4.不同品種間交叉耐藥。5.堿性環(huán)境中抗菌活性強，故尿路感染時要堿化尿液。6.口服給藥時不耐酸，常采用腸溶片或酯化衍生物。7.主要經(jīng)膽汁排泄進入腸循環(huán)。8.毒性低，主要為胃腸道反應(yīng)和肝功能損害。9.細胞內(nèi)濃度>細胞外濃度，有利于殺滅細胞內(nèi)繁殖的病原

3、，如軍團菌。7大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的特點10.用于治療免疫功能不全合并隱孢子蟲、弓形體、分枝桿菌感染。11.對細菌生物被膜有抑制作用。與其他抗生素合用，治療產(chǎn)生生物被膜細菌所致的慢性感染。12.免疫調(diào)節(jié)作用，對DPB（彌漫性泛細支氣管炎）有特殊療效。8第一代代表藥物：紅霉素、螺旋霉素、麥迪霉素紅霉素1952年由禮來公司開發(fā)上市。紅霉素對革蘭陽性菌有較強的抗菌活性，治療肺炎球菌等所致呼吸道感染以及軍團菌肺炎、支原體肺炎等有較好的療效。紅霉素在酸性條件下不穩(wěn)定，在中性、弱堿性液中較為穩(wěn)定。9紅霉素藥代動力學(xué)：

4、口服吸收率18%～45%，血漿蛋白結(jié)合率73%，膽汁中濃度為血清濃度的30倍，但難以通過正常的血腦屏障。大部分在體內(nèi)代謝，有10%～15%呈原形由尿排泄，半衰期為1.5h，無尿者為6h。不良反應(yīng)：（1）有潛在的肝毒性，長期及大劑量服用可引起膽汁淤積和肝酶升高。（2）可致耳鳴、聽覺減退，注射給藥較易引起。（3）心血管系統(tǒng)可見室性心律失常、室速、QT間期延長等。（4）其他：消化道及過敏反應(yīng)等。10紅霉素注意事項：（1）紅霉素屬于時間依賴性且半衰期及抗生素后效應(yīng)（PAE）較短，應(yīng)一日3～4次給藥，才能使藥物

5、濃度高于MIC。藥物濃度維持在病原菌的MIC以上的時間，對于病原菌的清除甚為關(guān)鍵，藥物的濃度在MIC的4～5倍時殺菌作用即處于飽和狀態(tài)，再加大劑量毫無意義。而血清和組織濃度低于MIC時，細菌很快開始繼續(xù)生長。如果給藥方法不當(dāng)，非但不能將細菌殺死，反而可對菌群產(chǎn)生選擇，導(dǎo)致耐藥變異菌生長。11紅霉素注意事項：（2）紅霉素片應(yīng)整片吞服，若服用藥粉，則受胃酸破壞而發(fā)生降效。幼兒可服用對酸穩(wěn)定的酯化紅霉素。（3）靜脈滴注易引起靜脈炎，滴注速度宜緩慢。（4）紅霉素在酸性輸液中破壞降效，一般不應(yīng)與低pH的葡萄糖輸

6、液配伍。因葡萄糖溶液偏酸性，必須每100ml溶液中加入4%碳酸氫鈉1ml。12第二代代表藥物：克拉霉素（1986年）、阿奇霉素（1986年）、羅紅霉素（1986年）、羅他霉素（1988年）和地紅霉素（1988年）。與紅霉素相比，第二代不僅對酸穩(wěn)定，而且抗菌譜擴大、抗菌活性增強，對支原體、衣原體和軍團菌等胞內(nèi)病原體作用強，同時口服吸收好、體內(nèi)分布廣、組織濃度高、半衰期長、不良反應(yīng)少，臨床應(yīng)用十分廣泛。但第二代主要是藥動學(xué)性能得到改善，對耐藥菌的抗菌活性仍較弱并有交叉耐藥性，不能完全滿足臨床的新要求。13

7、克拉霉素14元環(huán)的半合成大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。對G＋菌的抗菌活性為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素中作用最強者。對軍團菌、肺炎衣原體、溶脲脲原體的作用在大環(huán)內(nèi)酯類中最強?？诜杆傥?，絕對生物利用度約50%，食物不影響其總的生物利用度。在扁桃體內(nèi)濃度為血清濃度的1倍，肺內(nèi)濃度為血清濃度的5倍。每日2次的給藥方案就能收到良好的效果。14阿奇霉素是唯一的15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。抗菌譜與紅霉素相仿，但對流感嗜血桿菌、腦膜炎奈瑟菌、卡他莫拉菌等革蘭陰性菌同樣具有強大的抗菌效果。15阿奇霉素獨特的藥代動力學(xué)特性對胃酸穩(wěn)定。雖然口

8、服生物利用度僅37%，但組織分布好，蛋白結(jié)合率低（7%～23%），血漿半衰期長。50%以上的藥物以原形由膽汁排泄。藥物在組織中滯留時間較長，釋放緩慢，單劑服藥后14日，仍可在尿中測得原形藥物。1周內(nèi)經(jīng)尿排泄率低于6%，腎清除率為1.67～3.156ml/s。高組織濃度以及吞噬細胞在感染組織持續(xù)釋放藥物等特性，使得阿奇霉素在藥代動力學(xué)上有別于其他傳統(tǒng)抗生素，從而在有效保證抗菌療效的同時，縮短抗生素暴露時間。16阿奇霉素更短療程獲得同等療效Framke等人報