大環(huán)內(nèi)酯類抗生素課件.ppt

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1、第五章大環(huán)內(nèi)酯類抗生素Macrolidesantibiotics第一節(jié)概述一、含義：大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(Macrolidesantibiotics)是以一個大環(huán)內(nèi)酯為母體．通過羥基，以苷鍵和1—3個分子的糖相聯(lián)結(jié)的一類抗生物質(zhì)。大環(huán)內(nèi)酯，或稱巨環(huán)內(nèi)酯，這個大環(huán)亦是連結(jié)一個或多個脫氧糖（多是紅霉糖及脫氧糖胺）的內(nèi)酯環(huán)，內(nèi)酯環(huán)可以是由12、14、15或16個單元組成。二、分類（一）多氧大環(huán)內(nèi)酯抗生素14元大環(huán)內(nèi)酯類，包括紅霉素(erythromycin)、竹桃霉素(oleandomycin)、克拉霉素(clarithromycin)、羅紅霉素(roxithromyc

2、in)、地紅霉素(dirithromycin)、泰利霉素(telithromycin)和喹紅霉素(cethromycin)等。15元大環(huán)內(nèi)酯類，包括阿奇霉素(azithromycin)。16元大環(huán)內(nèi)酯類包括麥迪霉素(medecamycin)、乙酰麥迪霉素(acetylmedecamycin)、吉他霉素(kitasamycin)、乙酰吉他霉素(acetylkitasamycin)、交沙霉素(josamycin)、螺旋霉素(spiramycin)、乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)、羅他霉素(rokitamycin)等。紅霉素竹桃霉素泰利霉素Teli

3、thromycin麥迪霉素吉他霉素乙酰螺旋霉素交沙霉素Josamycin作用機制一般認為：大環(huán)內(nèi)酯類可結(jié)合到50S亞基23SrRNA的特殊靶位，阻止肽?；鵷RNA從mRNA的“A”位移向“P”位，使氨酰基tRNA不能結(jié)合到“A”位，選擇抑制細菌蛋白質(zhì)的合成。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素與50S核糖體亞單位可逆性地結(jié)合，阻斷肽鏈的延伸MLSB類抗生素對50S核糖體亞基結(jié)合位點的拓模式（二）多烯大環(huán)內(nèi)酯類抗生素結(jié)構特征：26-28元大環(huán)內(nèi)酯。也可以根據(jù)共軛雙鍵的數(shù)量進行分類。作用機理：與真菌細胞膜的固醇類成分結(jié)合，從而改變細胞膜的通透性，導致致病菌的死亡。無抗細菌活力，有抗酵

4、母、霉菌和絲狀真菌的活力。（三）蒽沙大環(huán)內(nèi)酯類抗生素環(huán)橋類抗生素，其脂肪鏈的結(jié)構和立體化學與大環(huán)內(nèi)酯類相似。如利福霉素。（一個脂及鏈橋經(jīng)過酰胺鍵與芳香基團平面兩個不相鄰位置相連接）抗菌作用強大。對G+菌和某些G-菌、支原體等有較強的作用。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的結(jié)構特性1、化學結(jié)構差異大，但其抗菌機制和細菌耐藥性機制非常相似；2、抗菌譜較窄，對革蘭氏陽性球菌（特別是葡萄球菌、鏈球菌和腸球菌）和桿菌以及革蘭陰性球菌有效；3、這些藥物尤其是氯林可霉素對厭氧菌也有效；4、革蘭氏陰性桿菌通常對這類藥物不敏感，但某些腸桿菌和嗜血桿菌在體外對阿齊霉素敏感；5、對胃酸很不穩(wěn)定，p

5、H<4時幾乎無抗菌活性；6、血藥濃度較低，組織（如肺、痰、皮下組織、膽汁、前列腺等）中濃度相對較高，不易透過血腦屏障；7、主要經(jīng)膽汁排泄，對膽道感染效果好。當前大環(huán)內(nèi)酯類抗生素結(jié)構改造的研究方向(1)繼續(xù)修飾紅霉素化學結(jié)構；(2)尋找具有抗菌特點的新大環(huán)內(nèi)酯；(3)探索具有抗菌活性以外其他生理活性的物質(zhì)；(4)開辟新用途。新大環(huán)內(nèi)酯類本類藥物的特點有：①對胃酸穩(wěn)定，口服生物利用度高；②血藥濃度高，組織滲透性好；③半衰期較長，用藥次數(shù)少；④抗菌譜廣，對革蘭陰性菌和某些細胞內(nèi)衣原體的抗菌活性增強；⑤對金葡菌、化膿性鏈球菌具有良好的抗生素后效應；⑥不良反應較天然品少

6、而輕。第二節(jié)紅霉素1．結(jié)構紅霉素是由紅霉內(nèi)酯與去氧氨基己糖(desosamme)和紅霉糖縮合而成的堿性苷。紅霉素erythromycin紅霉素是由紅色鏈絲菌培養(yǎng)液中分離出來的一種抗生素，1952年發(fā)現(xiàn)，1953年首次上市。種類包括A、B和C、D、E–三者的差別A：C-12=-OHC-3′=-OCH3B：C-12=-HC-3′=-OCH3C：C-12=-OHC-3′=-OH2、物理性質(zhì)為白色或類白色的結(jié)晶或粉末。無臭，味苦。紅霉素是一個堿性化合物，能和無機或有機酸類形成在水中溶解度較大的鹽類。紅霉素堿可以有三種不同的結(jié)晶形式：它們的結(jié)晶水含量和熔點都各不相同，其

7、中有兩個晶形的熔點為130-132℃，另一個為190-192℃。風干紅霉素含水量為7％-10％。當晶體完全失水后，就變成無定形粉末，但仍不失去活性。3、溶解性和穩(wěn)定性紅霉素堿易溶于醇類、醚、丙酮、氯仿和醋酸乙酯、醋酸戊酯，不易溶于水。因此工業(yè)上利用此性質(zhì)加溫至45—55℃并保溫，使紅霉素堿從水中析出結(jié)晶。干燥條件比較穩(wěn)定。在pH6-8水溶液中也較為穩(wěn)定。4化學性質(zhì)紅霉素在堿性條件下，內(nèi)酯環(huán)易破裂，加酸后，也不再成環(huán)。二、紅霉素的生物合成1.紅霉素內(nèi)酯的生物合成2.糖的生物合成3.紅霉素生物合成二、紅霉素的生物合成dTDP=脫氧胸苷二磷酸，erythronoli

8、de=紅霉內(nèi)酯，mycarose=碳霉