資源描述：
《曲妥珠單抗治療her陽性乳腺癌的機制耐藥及對策》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在教育資源-天天文庫。
1、曲妥珠單抗治療HER2陽性乳腺癌 耐藥及對策2012級研究生章村田2HER22曲妥珠單抗治療原理3曲妥珠單抗耐藥機制4耐藥解決方法5乳腺癌流行病學(xué)1主要內(nèi)容乳腺癌流行病學(xué)6HER22曲妥珠單抗治療原理3曲妥珠單抗耐藥機制4耐藥解決方法5乳腺癌流行病學(xué)1主要內(nèi)容HER2HER21987著名雜志《科學(xué)》發(fā)表HER2對乳腺癌的意義提示：HER2是有別于腫瘤大小、淋巴結(jié)及激素受體外的乳腺癌重要預(yù)后因子HER2是腫瘤復(fù)發(fā)和生存期長短的獨立預(yù)后因子HER2HER2位于17號染色體q2l。HER家族的4個成員均為跨膜酪氨酸激酶受體，具有刺激生長的活性。SLAMONHER2細(xì)
2、胞外配體結(jié)合區(qū)(632氨基酸)細(xì)胞內(nèi)區(qū)(580氨基酸)具有酪氨酸激酶活性跨膜區(qū)(22氨基酸)HER2信號傳導(dǎo)至細(xì)胞核細(xì)胞核接合部酪氨酸激酶活性部分細(xì)胞漿細(xì)胞膜生長因子癌基因活化細(xì)胞分裂HER21=基因拷貝數(shù)2=mRNA轉(zhuǎn)錄3=細(xì)胞表面受體蛋白表達4=細(xì)胞外受體功能域釋放A=HER2DNAB=HER2信使RNAC=HER2受體蛋白正常過度表達/擴增HER2檢測方法操作和判讀方法與IHC相似同時可以進行組織學(xué)評估與FISH檢測結(jié)果相關(guān)性高國內(nèi)有多家中心可以進行檢測成本約1500RMB/例準(zhǔn)確、重復(fù)性好與療效相關(guān)性好需置備熒光顯微鏡等設(shè)備操作者需非常有經(jīng)驗檢測費用較
3、高3000RMB/例國內(nèi)可此項檢測單位少成熟的技術(shù)快速同時得到許多病例結(jié)果讀片較為簡單成本80~120RMB/例免疫組織化學(xué)（IHC）檢測HER2受體蛋白過度表達熒光原位雜交(CISH）檢測HER2基因擴增的水平顯色原位雜交(FISH）3+0/1+2+IHCCISH重新檢測-+24％20％CISH重新檢測+38％19.5％16HER22曲妥珠單抗治療原理3曲妥珠單抗耐藥機制4耐藥解決方法5乳腺癌流行病學(xué)1主要內(nèi)容曲妥珠單抗曲妥珠單抗，是抗Her2的單克隆抗體，它通過將自己附著在Her2上來阻止人體表皮生長因子在Her2上的附著，從而阻斷癌細(xì)胞的生長，其還可以刺
4、激身體自身的免疫細(xì)胞去摧毀癌細(xì)胞。曲妥珠單抗曲妥珠單抗在體外及動物實驗中均顯示可抑制HER2過度表達的腫瘤細(xì)胞的增殖。曲妥珠單克隆抗體是抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒反應(yīng)（ADCC）的潛在介質(zhì)。其介導(dǎo)的ADCC被證明在HER2過度表達的癌細(xì)胞中比HER2非過度表達的癌細(xì)胞中更優(yōu)先產(chǎn)生。作用影響PI3K和MAPK信號通路使細(xì)胞停滯于G1期誘導(dǎo)凋亡、抑制血管生成、免疫介導(dǎo)的機制(抗體依賴的細(xì)胞毒作用)抑制HER2胞外斷的脫落以及抑制DNA修復(fù)曲妥珠單抗新輔助治療的臨床研究Buzdar新輔助治療試驗：曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇序貫CEF化療的pCR率高達65.2%，顯著高于單
5、純化療組的26.3%(P=0.016)NOAH研究結(jié)果：Her-2陽性局部晚期乳腺癌，曲妥珠單抗聯(lián)合AT/T/CMF方案能顯著提高pCR率(43%vs23%，P=0.002)HER2陽性乳腺癌術(shù)后輔助曲妥珠單抗治療臨床研究結(jié)果表明，曲妥珠單抗用于Her-2陽性早期乳腺癌術(shù)后輔助治療，可明顯降低復(fù)發(fā)和死亡。美國綜合癌癥網(wǎng)(NCCN)和中國cNCCN乳腺癌臨床實踐指南都將曲妥珠單抗輔助治療寫入其中。適應(yīng)證：原發(fā)腫瘤>1.0cm時，推薦使用曲妥珠單抗原發(fā)腫瘤在>0.5cm但<1.0cm時，可考慮使用Her-2/neu基因過表達24HER22曲妥珠單抗治療原理3曲妥珠
6、單抗耐藥機制4耐藥解決方法5乳腺癌流行病學(xué)1主要內(nèi)容耐藥曲妥珠單抗單藥的有效率也為12%～34%，中位緩解期約9個月，許多患者在接受治療的12個月內(nèi)出現(xiàn)疾病進展。曲妥珠單抗與HER2結(jié)合異常曲妥珠單抗結(jié)合至HER2的位點位于HER2胞外段的近端。MUC4是細(xì)胞表面粘蛋白，一些研究證實鼠MUC4能夠遮蓋曲妥珠單抗與HER2的結(jié)合位點，降低曲妥珠單抗的作用。鼠MUC4存在表皮生長因子（EGF）樣結(jié)構(gòu)域，因此也能夠誘導(dǎo)HER2的酪氨酸磷酸化。EGRF家族其他受體或配體水平的改變EGRF家族EGRFHER1HER3HER2EGRF家族其他受體或配體水平的改變可以通過與
7、自身或是其他受體形成同二聚體或是異二聚體而激活PI3K和MAPK信號通路。EGRFHER1HER3HER4PI3K——磷脂酰肌醇3-激酶MAPK——促分裂素原活化蛋白激酶EGRF家族其他受體或配體水平的改變同時存在其他受體或配體過度表達時，單獨使用曲妥珠單抗無法抑制HER2高表達細(xì)胞的生長及促進它們凋亡IGF-IR通路的改變Lu等建立過度表達IGF-IR的人乳腺癌細(xì)胞株SKBR3/IGF-IR。他們發(fā)現(xiàn)，在IGF-I存在的情況下，SKBR3/IGF-IR細(xì)胞株對曲妥珠單抗不敏感。P27kip1下調(diào)或結(jié)合至細(xì)胞核能力下降曲妥珠單抗對細(xì)胞的生長抑制作用部分依賴于細(xì)
8、胞周期依賴激酶（cdk）抑制蛋白P27
