結(jié)直腸癌中抑癌基因ING1的研究進(jìn)展

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1、結(jié)直腸癌中抑癌基因ING1的研究進(jìn)展中國編輯?！娟P(guān)鍵詞】結(jié)直腸癌抑癌基因ING1研究進(jìn)展腫瘤的發(fā)生是一個(gè)多基因參與的多步驟的復(fù)雜過程，抑癌基因可能是抵御腫瘤發(fā)生的重要保護(hù)機(jī)制。ING1是1996年Garkavtsev等[1]用正常的乳腺上皮細(xì)胞株和8個(gè)乳腺癌細(xì)胞株分離出的一個(gè)新基因。這個(gè)基因在正常情況下對細(xì)胞生長具有抑制作用;而用反義mRNA可以阻斷其作用，促進(jìn)細(xì)胞生長和惡性轉(zhuǎn)化，故命名為生長抑制基因(ING)。利用熒光原位雜交技術(shù)(FISH)發(fā)現(xiàn)，該基因定位于人類染色體13q3334，其cDNA全長2061bp[2]。人類ING1基因包含3個(gè)外顯子(1

2、a,1b和2)和2個(gè)內(nèi)含子，由3個(gè)不同啟動(dòng)子區(qū)產(chǎn)生4種mRNA變異體[3]。其中，p33ING1是主要的翻譯產(chǎn)物。p33ING1的表達(dá)可抑制細(xì)胞生長，調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)中起負(fù)調(diào)控作用。在人類許多腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)存在p33ING1表達(dá)降低，并參與部分腫瘤的演進(jìn)過程?，F(xiàn)將最近敘述如下?！?抑癌基因ING1mRNA在結(jié)直腸癌中的表達(dá)、突變分析及其意義研究發(fā)現(xiàn)p33ING1蛋白表達(dá)與結(jié)直腸癌的浸潤轉(zhuǎn)移有關(guān)。韋建寶等[4]利用RTPCR技術(shù)檢測結(jié)直腸癌和相應(yīng)的正常黏膜組織p33ING1mRNA的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)所有正常腸黏膜中均能檢測出ING1mR

3、NA的表達(dá)，在DukesA/B期的病例中的表達(dá)強(qiáng)度明顯強(qiáng)于C/D期的病例，癌組織和相應(yīng)的正常黏膜組織相比則表達(dá)明顯下降，提示ING1mRNA表達(dá)水平的降低與結(jié)直腸癌的進(jìn)展有密切關(guān)系。ING1mRNA表達(dá)的減低與患者的性別、年齡、腫瘤分化程度、腫瘤部位及浸潤深度無關(guān)，與腫瘤的Dukes分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。ING1mRNA表達(dá)隨腫瘤Dukes分期趨向越晚，其相對表達(dá)強(qiáng)度越低，差異有顯著意義(P在結(jié)直腸癌中突變發(fā)生率很低，主要是通過表達(dá)水平的降低參與結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展。Oki等[5]發(fā)現(xiàn)，在HCT116結(jié)腸癌細(xì)胞系有1處突變，氨基酸序列2處發(fā)生改變。12例

4、胃癌細(xì)胞中僅2例有沉默突變，但在突變處無氨基酸順序的改變。Chen等[6]在31例食管鱗細(xì)胞癌(ESCC)中也發(fā)現(xiàn)6例有ING1突變，其中4例為錯(cuò)義突變。多數(shù)抑癌基因主要通過兩個(gè)方面失活從而促進(jìn)腫瘤發(fā)生：①發(fā)生染色體易位或純合/雜合性缺失;②基因突變。Sarela等[7]針對INC1的編碼區(qū)域設(shè)計(jì)了四對引物進(jìn)行PCR—SSCP突變分析，結(jié)果在29例結(jié)直腸癌中未發(fā)現(xiàn)ING1的突變。同時(shí)Sarela等關(guān)于結(jié)直腸癌ING1雜合性缺失的研究發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌中僅檢測到l7%(5/29)的病例有存在微衛(wèi)星不穩(wěn)定性，29例標(biāo)本中無1例檢測到雜合性缺失，說明在結(jié)直腸癌ING

5、1的表達(dá)下調(diào)并非由于染色體位點(diǎn)的缺失?？赡艽嬖谄渌h(huán)節(jié)引起基因表達(dá)水平的下調(diào)，比如近年的研究發(fā)現(xiàn)基因啟動(dòng)子位點(diǎn)的過度甲基化與抑癌基因的失活有關(guān)[8],如P16INK4、和BRCA1。1.定量ING1mRNA的檢測不僅有助于顯示腫瘤發(fā)展的機(jī)制，而且為各種腫瘤治療的效能提供分子生物學(xué)上的證據(jù)。LIUBin等[9]利用基于分子信標(biāo)的定量PCR方法檢測在不同基因調(diào)節(jié)下的ING1mRNA的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)經(jīng)5Fu處理或ING1轉(zhuǎn)染的MCF7細(xì)胞系，ING1mRNA表達(dá)水平上調(diào);但在ING1正常表達(dá)的CNE2細(xì)胞系中，經(jīng)p5RNA干擾后則其表達(dá)被抑制。這結(jié)果表明從定量

6、水平對ING1轉(zhuǎn)錄的研究可以進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用，而且可進(jìn)一步研究基因表達(dá)調(diào)節(jié)效應(yīng)的多基因信號(hào)通路。結(jié)直腸癌中p33ING1蛋白的表達(dá)及其意義p33ING1與消化道惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[10]。梁君林等[11]應(yīng)用免疫組化SP法發(fā)現(xiàn)p33ING1蛋白在結(jié)直腸癌組織及其相應(yīng)的正常黏膜組織中均有表達(dá)，但p33ING1蛋白表達(dá)陽性率顯著低于相應(yīng)的正常黏膜組織(P)。而與Dukes分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況有關(guān)。ING1在Dukes分期較早的A和B期表達(dá)明顯高于DukesC和D期(PING1與P53和細(xì)胞凋亡的關(guān)系.1ING1的功能缺失或突變將導(dǎo)致不

7、合適的細(xì)胞生長周期惡性循環(huán)、細(xì)胞生長失控和細(xì)胞凋亡下調(diào)，促使惡性腫瘤形成[14]。研究發(fā)現(xiàn)[15]，P33ING1表達(dá)下降阻止細(xì)胞凋亡，P33ING1的功能缺失可通過減少細(xì)胞凋亡來引起腫瘤形成。陳利生等[16]實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明肛管癌細(xì)胞凋亡指數(shù)明顯低于肛管良性病變(P.研究證明p53與ING1在功能發(fā)揮上具有相互制約，需要兩個(gè)基因的同時(shí)存在才能發(fā)揮生長抑制及抗凋亡作用。實(shí)驗(yàn)顯示，與p53蛋白表達(dá)陽性組比較，在p53蛋白陰性的腫瘤組織中ING1蛋白表達(dá)亦明顯缺失或表達(dá)減弱。目前普遍認(rèn)為p53陰性的腫瘤細(xì)胞多數(shù)具有野生型p53，在這些腫瘤中雖然具有野生型p53基因

8、，但可能因?yàn)镮NG1的低表達(dá)甚至缺失，使得野生型p53抑制腫瘤細(xì)胞