腫瘤干細(xì)胞的研究進(jìn)展

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1、腫瘤干細(xì)胞的研究進(jìn)展【摘要】腫瘤中存在腫瘤干細(xì)胞。腫瘤干細(xì)胞數(shù)目極少，卻對腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移起決定性的作用。腫瘤干細(xì)胞是一種特殊類型的干細(xì)胞，具備高度增殖能力與自我更新能力，可以多向分化為包括腫瘤細(xì)胞在內(nèi)的各種細(xì)胞的子細(xì)胞，其結(jié)果是維持腫瘤干細(xì)胞數(shù)目穩(wěn)定并產(chǎn)生腫瘤。本文介紹了腫瘤干細(xì)胞的歷史、特征以及與成體干細(xì)胞的關(guān)系，最后對腫瘤干細(xì)胞理論在腫瘤臨床的意義進(jìn)行了初步的闡述?！娟P(guān)鍵詞】干細(xì)胞；TSC；腫瘤干細(xì)胞；腫瘤干細(xì)胞是存在于動(dòng)物和人的一種特殊功能細(xì)胞，具有多種分化能力和自我更新能力。干細(xì)胞生物學(xué)特性包括：(1)全

2、能性或多功能性，干細(xì)胞具有分為多種類型細(xì)胞的潛能；(2)自我更新能力，干細(xì)胞一旦形成，在機(jī)體終生都具有自我更新能力，通過不均一分裂進(jìn)行自我更新和產(chǎn)生分化祖細(xì)胞，維持機(jī)體組織器官的穩(wěn)定性。(3)高度增殖能力，對于維持機(jī)體正常功能有著重要的作用［1］。腫瘤干細(xì)胞(tumorstemcells,TSC)表現(xiàn)為一種特殊類型的干細(xì)胞，具備高度增殖能力與自我更新能力，也具備多向分化的潛能。TSC增殖過程中，通過不均一分裂，一個(gè)TSC分裂形成一個(gè)新的TSC和另一個(gè)可最終分化為包括腫瘤細(xì)胞在內(nèi)的各種細(xì)胞的子細(xì)胞，其結(jié)果是維持TS

3、C數(shù)目穩(wěn)定并產(chǎn)生腫瘤。1TSC的起源定義腫瘤如同人體其他組織，也是由具有不同增殖潛能的異質(zhì)細(xì)胞組成，這些細(xì)胞的很小一部分能通過移植產(chǎn)生腫瘤，這一小部分細(xì)胞被稱為TSC。它有著干細(xì)胞的屬性即自我更新和分化能力。有學(xué)者將其定義為：能分化出不同表型的非致瘤性腫瘤細(xì)胞，而且也能自我克隆產(chǎn)生子代致瘤性細(xì)胞的腫瘤細(xì)胞［2］。細(xì)胞起源人體各種組織都存在干細(xì)胞，人們根據(jù)干細(xì)胞分化潛能的不同將干細(xì)胞分為：(1)全能干細(xì)胞，如胚胎干細(xì)胞，具有全能性，可分化發(fā)育成機(jī)體任何一部分組織器官的能力。(2)多能干細(xì)胞，為成人組織干細(xì)胞，包括神

4、經(jīng)干細(xì)胞、血液干細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、表皮干細(xì)胞等。能產(chǎn)生出幾種不同類型的細(xì)胞。(3)單能干細(xì)胞，如肝干細(xì)胞［3］。TSC因?yàn)樵诟鞣N致瘤因素的作用下，在基因水平失去對其生長的正常調(diào)控，而表現(xiàn)出無限增殖、轉(zhuǎn)移、異質(zhì)性等特點(diǎn)。隨著對腫瘤發(fā)病機(jī)制認(rèn)識的深入，人們發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞與TSC有很多極為相似的特征：(1)都具有無限增殖和分化的特點(diǎn)；(2)存在相似的調(diào)節(jié)自我更新的信號傳導(dǎo)途徑；(3)都具有不同表型，異質(zhì)性；(4)都具有端粒酶活性；都能轉(zhuǎn)移到各種不同的組織且有相似的歸巢和轉(zhuǎn)移途徑。當(dāng)然，TSC還具有不同于干細(xì)胞的特點(diǎn)：

5、(1)自我更新信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的負(fù)反饋機(jī)制已被破壞；(2)缺乏分化成熟能力；(3)傾向于累積復(fù)制的錯(cuò)誤，而干細(xì)胞能夠防止復(fù)制錯(cuò)誤的發(fā)展等［4］。從TSC和干細(xì)胞的異同點(diǎn)不難看出，TSC可能起源于相應(yīng)正常干細(xì)胞的突變。TSC與腫瘤發(fā)生根據(jù)干細(xì)胞理論，腫瘤干細(xì)胞起源于干細(xì)胞，在增殖過程中必然也存在異常的分化現(xiàn)象。腫瘤干細(xì)胞在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵性作用，它與腫瘤的轉(zhuǎn)移、抗藥性的產(chǎn)生以及治療后的復(fù)發(fā)有密切關(guān)系。Skipper曾將一個(gè)L1210白血病干細(xì)胞注入小鼠體內(nèi)，即可產(chǎn)生致死量的腫瘤細(xì)胞，這說明腫瘤組織中存在一種能自

6、我更新和增殖產(chǎn)生腫瘤群體的細(xì)胞——腫瘤干細(xì)胞［5］。人的腫瘤也同樣存在著腫瘤干細(xì)胞。Muhammad等從乳腺癌中分離鑒定出一類表型特異的細(xì)胞群，即ESA+CD44+CD24-/LowLin-,將這類細(xì)胞稱為成瘤細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)這類細(xì)胞在NOD/SCID鼠中可持續(xù)地形成腫瘤。腫瘤干細(xì)胞的成功分離證明了腫瘤干細(xì)胞的存在，同時(shí)找到腫瘤惡變的源泉，為藥物治療明確了靶細(xì)胞。3TSC研究的臨床意義.1臨床治療方面TSC理論可以解釋臨床上腫瘤對放射治療與化療藥物治療不敏感的原因。TSC理論認(rèn)為，腫瘤一開始就有轉(zhuǎn)移能力，只要TSC到達(dá)

7、一個(gè)新的區(qū)域，轉(zhuǎn)移將不可避免。所以，腫瘤治療的焦點(diǎn)是殺傷TSC。針對TSC治療腫瘤已經(jīng)取得一定的進(jìn)展：在80%前列腺癌中表達(dá)的特有標(biāo)記前列腺干細(xì)胞抗原，是前列腺癌治療很好的靶點(diǎn)。使用分子芯片技術(shù)，可分析TSC與他們相應(yīng)成體干細(xì)胞基因表達(dá)特征的不同。利用這種差異，可能會出現(xiàn)既直接針對TSC，又能保護(hù)成體干細(xì)胞的治療手段；自體造血干細(xì)胞移植中，通過TSC的特征標(biāo)記，可以去除污染的TSC。.2TSC理論對腫瘤診斷與預(yù)后判斷的影響慢性粒細(xì)胞白血病中腫瘤細(xì)胞的CD38陽性率大于20%的患者，其病情往往處于進(jìn)展期;而CD38

8、陰性的患者預(yù)后較好。惡性程度高的成神經(jīng)管細(xì)胞瘤與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤較惡性程度較低的星形細(xì)胞瘤含TSC的比例要高一些［6］。Clarke指出，極度惡性的乳腺癌，其TSC的比例可達(dá)到腫瘤細(xì)胞總數(shù)的25%。前列腺早期干細(xì)胞突變形成的腫瘤會表達(dá)一些神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志，象嗜鉻粒蛋白A(CgA)，但不表達(dá)特異性前列腺抗原(PSA);源于分化晚期的前列腺干細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤細(xì)胞表達(dá)PSA，而不是Cg