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1、腫瘤干細胞的研究進展【摘要】腫瘤中存在腫瘤干細胞。腫瘤干細胞數(shù)目極少，卻對腫瘤發(fā)生、轉移起決定性的作用。腫瘤干細胞是一種特殊類型的干細胞，具備高度增殖能力與自我更新能力，可以多向分化為包括腫瘤細胞在內的各種細胞的子細胞，其結果是維持腫瘤干細胞數(shù)目穩(wěn)定并產生腫瘤。本文介紹了腫瘤干細胞的歷史、特征以及與成體干細胞的關系，最后對腫瘤干細胞理論在腫瘤臨床的意義進行了初步的闡述?！娟P鍵詞】干細胞；TSC；腫瘤干細胞；腫瘤干細胞是存在于動物和人的一種特殊功能細胞，具有多種分化能力和自我更新能力。干細胞生物學特性包括：(1)全能性或多功能性
2、，干細胞具有分為多種類型細胞的潛能；(2)自我更新能力，干細胞一旦形成，在機體終生都具有自我更新能力，通過不均一分裂進行自我更新和產生分化祖細胞，維持機體組織器官的穩(wěn)定性。(3)高度增殖能力，對于維持機體正常功能有著重要的作用〔1〕。腫瘤干細胞(tumorstemcells,TSC)表現(xiàn)為一種特殊類型的干細胞，具備高度增殖能力與自我更新能力，也具備多向分化的潛能。TSC增殖過程中，通過不均一分裂，一個TSC分裂形成一個新的TSC和另一個可最終分化為包括腫瘤細胞在內的各種細胞的子細胞，其結果是維持TSC數(shù)目穩(wěn)定并產生腫瘤。1TS
3、C的起源1.1定義腫瘤如同人體其他組織，也是由具有不同增殖潛能的異質細胞組成，這些細胞的很小一部分能通過移植產生腫瘤，這一小部分細胞被稱為TSC。它有著干細胞的屬性即自我更新和分化能力。有學者將其定義為：能分化出不同表型的非致瘤性腫瘤細胞，而且也能自我克隆產生子代致瘤性細胞的腫瘤細胞〔2〕。1.2細胞起源人體各種組織都存在干細胞，人們根據(jù)干細胞分化潛能的不同將干細胞分為：(1)全能干細胞，如胚胎干細胞，具有全能性，可分化發(fā)育成機體任何一部分組織器官的能力。(2)多能干細胞，為成人組織干細胞，包括神經干細胞、血液干細胞、骨髓間充
4、質干細胞、表皮干細胞等。能產生出幾種不同類型的細胞。(3)單能干細胞，如肝干細胞〔3〕。TSC因為在各種致瘤因素的作用下，在基因水平失去對其生長的正常調控，而表現(xiàn)出無限增殖、轉移、異質性等特點。隨著對腫瘤發(fā)病機制認識的深入，人們發(fā)現(xiàn)干細胞與TSC有很多極為相似的特征：(1)都具有無限增殖和分化的特點；(2)存在相似的調節(jié)自我更新的信號傳導途徑；(3)都具有不同表型，異質性；(4)都具有端粒酶活性；都能轉移到各種不同的組織且有相似的歸巢和轉移途徑。當然，TSC還具有不同于干細胞的特點：(1)自我更新信號轉導途徑的負反饋機制已被破
5、壞；(2)缺乏分化成熟能力；(3)傾向于累積復制的錯誤，而干細胞能夠防止復制錯誤的發(fā)展等〔4〕。從TSC和干細胞的異同點不難看出，TSC可能起源于相應正常干細胞的突變。2TSC與腫瘤發(fā)生根據(jù)干細胞理論，腫瘤干細胞起源于干細胞，在增殖過程中必然也存在異常的分化現(xiàn)象。腫瘤干細胞在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著關鍵性作用，它與腫瘤的轉移、抗藥性的產生以及治療后的復發(fā)有密切關系。Skipper曾將一個L1210白血病干細胞注入小鼠體內，即可產生致死量的腫瘤細胞，這說明腫瘤組織中存在一種能自我更新和增殖產生腫瘤群體的細胞——腫瘤干細胞〔5〕。人的
6、腫瘤也同樣存在著腫瘤干細胞。Muhammad等從乳腺癌中分離鑒定出一類表型特異的細胞群，即ESA+CD44+CD24-/LowLin-,將這類細胞稱為成瘤細胞，發(fā)現(xiàn)這類細胞在NOD/SCID鼠中可持續(xù)地形成腫瘤。腫瘤干細胞的成功分離證明了腫瘤干細胞的存在，同時找到腫瘤惡變的源泉，為藥物治療明確了靶細胞。3TSC研究的臨床意義3.1臨床治療方面TSC理論可以解釋臨床上腫瘤對放射治療與化療藥物治療不敏感的原因。TSC理論認為，腫瘤一開始就有轉移能力，只要TSC到達一個新的區(qū)域，轉移將不可避免。所以，腫瘤治療的焦點是殺傷TSC。針對
7、TSC治療腫瘤已經取得一定的進展：在80%前列腺癌中表達的特有標記前列腺干細胞抗原，是前列腺癌治療很好的靶點。使用分子芯片技術，可分析TSC與他們相應成體干細胞基因表達特征的不同。利用這種差異，可能會出現(xiàn)既直接針對TSC，又能保護成體干細胞的治療手段；自體造血干細胞移植中，通過TSC的特征標記，可以去除污染的TSC。3.2TSC理論對腫瘤診斷與預后判斷的影響慢性粒細胞白血病中腫瘤細胞的CD38陽性率大于20%的患者，其病情往往處于進展期;而CD38陰性的患者預后較好。惡性程度高的成神經管細胞瘤與膠質母細胞瘤較惡性程度較低的星形
8、細胞瘤含TSC的比例要高一些〔6〕。Clarke指出，極度惡性的乳腺癌，其TSC的比例可達到腫瘤細胞總數(shù)的25%。前列腺早期干細胞突變形成的腫瘤會表達一些神經內分泌標志，象嗜鉻粒蛋白A(CgA)，但不表達特異性前列腺抗原(PSA);源于分化晚期的前列腺干細胞產生的腫瘤細胞表達
