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1、生物化學(xué)與分子生物學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)第十五章DNA損傷與修復(fù)汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院謝劍君、李恩民本章內(nèi)容概述第一節(jié)DNA損傷第二節(jié)DNA損傷的修復(fù)第三節(jié)DNA損傷和修復(fù)的意義第一節(jié)DNA損傷DNA損傷的概念多種體內(nèi)外因素所引起的機(jī)體細(xì)胞DNA分子的組成與結(jié)構(gòu)上的變化體內(nèi)因素體外因素DNA復(fù)制錯(cuò)誤化學(xué)因素生物因素物理因素DNA自身的不穩(wěn)定性機(jī)體代謝過程中產(chǎn)生的活性氧DNA損傷誘發(fā)因素物理和化學(xué)因素引發(fā)的DNA的損傷（300頁(yè)，圖15-2）7CCCH3COOOOCCCCNNHCCH3NHNHRR胸腺嘧啶二聚體CH3NR
2、NO活性甲基基團(tuán)甲基亞硝胺苯并芘的誘變衍生物OCHHCHCCHHOOH紫外線HNO2NH2OH(CH3?)嘧啶二聚體形成堿基交換C?UA?I堿基自發(fā)丟失堿基化學(xué)修飾脫氨基O環(huán)氧化物自由基電離輻射烷基化合物重組缺陷導(dǎo)致的DNA片段的缺陷或插入H?、??、X堿基損傷與糖基破壞堿基修飾，堿基環(huán)破裂糖基自由基反應(yīng)DNA損傷的類型堿基錯(cuò)配非AT與非CG間的堿基配對(duì)DNA鏈共價(jià)交聯(lián)DNA鏈，鏈間交聯(lián)DNA鏈與蛋白分子交聯(lián)DNA鏈，鏈內(nèi)交聯(lián)DNA鏈斷裂DNA鏈單鏈斷裂DNA鏈雙鏈斷裂胸腺嘧啶二聚體的形成第二節(jié)DNA損傷的修復(fù)
3、DNA損傷修復(fù)途徑修復(fù)系統(tǒng)類型修復(fù)對(duì)象參與修復(fù)的酶或蛋白1.光復(fù)活修復(fù)(直接修復(fù))嘧啶二聚體光復(fù)活酶2.堿基切除修復(fù)受損的堿基DNA糖基化酶、無嘌呤/無嘧啶核酸內(nèi)切酶3.核苷酸切除修復(fù)嘧啶二聚體、DNA螺旋結(jié)構(gòu)的改變大腸桿菌中UvrA、UvrB、UvrC和UvrD，人XP系列蛋白XPA、XPB、XPC……XPG等修復(fù)系統(tǒng)類型修復(fù)對(duì)象參與修復(fù)的酶或蛋白4.錯(cuò)配修復(fù)復(fù)制或重組中的堿基配對(duì)錯(cuò)誤大腸桿菌中的MutH、MutL、MutS，人的MLH1、MSH2、MSH3、MSH6等5.重組修復(fù)雙鏈斷裂RecA蛋白、Ku蛋
4、白、DNA-PKcs、XRCC46.損傷跨越修復(fù)大范圍的損傷或復(fù)制中來不及修復(fù)的損傷RecA蛋白、LexA蛋白、其他類型的DNA聚合酶直接修復(fù)嘧啶二聚體的光直接修復(fù)烷基化堿基的直接修復(fù)無堿基位點(diǎn)的直接修復(fù)DNA單鏈斷裂的直接修復(fù)1234400nm光子?次甲四氫葉酸?FADH2?T-T?T+T1.嘧啶二聚體的光直接修復(fù)光復(fù)活酶:酶蛋白（54000）/次甲四氫葉酸/FADH2光復(fù)活酶光復(fù)活酶作用機(jī)制2.烷基化堿基的直接修復(fù)6-甲基鳥嘌呤復(fù)原的結(jié)果突變的結(jié)果DNA復(fù)制DNA復(fù)制3.無堿基位點(diǎn)的直接修復(fù)注釋:DNA糖苷
5、酶識(shí)別的異常堿基包括，胞嘧啶脫氨基產(chǎn)生的尿嘧啶；oxoG；脫氨基的腺嘌呤；開環(huán)堿基；碳原子之間雙鍵變成單鍵的堿基等。切除修復(fù)堿基切除修復(fù)核苷酸切除修復(fù)堿基錯(cuò)配修復(fù)（一種特殊的堿基切除修復(fù)方式）1231.堿基切除修復(fù)2.堿基錯(cuò)配修復(fù)堿基錯(cuò)配修復(fù)①?gòu)?fù)制與重組中出現(xiàn)的堿基配對(duì)錯(cuò)誤②因堿基損傷所致的堿基配對(duì)錯(cuò)誤③堿基插入④堿基缺失人類錯(cuò)配修復(fù)途徑成員的一般情況基因染色體定位mRNA（bp）蛋白（aa）主要功能細(xì)胞定位組織分布MLH13p21.32484756錯(cuò)配修復(fù)細(xì)胞核大腸、乳腺、肺、脾、睪丸、前列腺、甲狀腺、膽囊、
6、心臟MLH314q24.348951453錯(cuò)配修復(fù)細(xì)胞核廣泛，尤多見于消化道上皮PMS12q31-333121932錯(cuò)配修復(fù)細(xì)胞核與MLH1組織分布一致基因染色體定位mRNA（bp）蛋白（aa）主要功能細(xì)胞定位組織分布PMS27p222859862錯(cuò)配修復(fù)細(xì)胞核與MLH1組織分布一致MSH22p22-213181934錯(cuò)配修復(fù)細(xì)胞核廣泛，在腸道表達(dá)多限于隱窩MSH35q11-1231871137錯(cuò)配修復(fù)細(xì)胞核在非小細(xì)胞肺癌和造血系統(tǒng)惡性腫瘤中表達(dá)減少基因染色體定位mRNA（bp）蛋白（aa）主要功能細(xì)胞定位組織
7、分布MSH41p313085936染色體重組細(xì)胞核睪丸、卵巢MSH56p21.32883834染色體重組細(xì)胞核廣泛，尤在睪丸、胸腺和免疫系統(tǒng)中高表達(dá)MSH62p1642631360錯(cuò)配修復(fù)細(xì)胞核大腸桿菌DNA復(fù)制中的堿基錯(cuò)配修復(fù)3.核苷酸切除修復(fù)長(zhǎng)學(xué)制《生物化學(xué)與分子生物學(xué)》，第2版，圖16-20,339頁(yè)六種蛋白質(zhì)的作用：UvrA蛋白識(shí)別DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)變形位點(diǎn)；UvrB蛋白負(fù)責(zé)解鏈，同時(shí)募集核酸內(nèi)切酶UvrC；UvrC在損傷部位的兩側(cè)切斷DNA鏈；UvrD蛋白去除這兩個(gè)切點(diǎn)之間的DNA片段；DNA聚合酶Ⅰ負(fù)
8、責(zé)填補(bǔ)缺口；連接酶負(fù)責(zé)封合切口轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)核苷酸切除修復(fù)轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)核苷酸切除修復(fù)，即在轉(zhuǎn)錄過程中，當(dāng)遇到DNA模板鏈上的損傷位點(diǎn)時(shí)，暫停轉(zhuǎn)錄，切除受損的核苷酸，填補(bǔ)缺口，修復(fù)損傷在真核生物轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)核苷酸切除修復(fù)中，發(fā)揮核心作用的是TFⅡH在轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)核苷酸切除修復(fù)中，TFⅡH發(fā)揮DNA解旋酶的作用；在轉(zhuǎn)錄中，TFⅡH同樣發(fā)揮DNA解旋酶的作用，打開DNA雙螺旋，暴露模板重組修復(fù)同源重組修復(fù)非同
