dna的損傷修復(fù)

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1、第十三章DNA的損傷修復(fù)第一節(jié)DNA損傷第二節(jié)DNA修復(fù)第三節(jié)基因突變第一節(jié)DNA的損傷DNA存儲(chǔ)著生物體賴以生存和繁衍的遺傳信息，因此維護(hù)DNA分子的完整性對細(xì)胞至關(guān)重要。在細(xì)胞中能進(jìn)行修復(fù)的生物大分子也就只有DNA。在生物進(jìn)化中突變又是與遺傳相對立統(tǒng)一而普遍存在的現(xiàn)象。1.自發(fā)性損傷1.1DNA復(fù)制中的錯(cuò)誤堿基配對的錯(cuò)誤頻率約為10-4-10-5；DNA聚合酶本身具有校對作用：將不正確插入的核苷酸切除掉，重新加上正確的核苷酸。這樣，每摻入一個(gè)核苷酸，發(fā)生錯(cuò)誤的機(jī)會(huì)有10-8-10-10。1.2

2、堿基的自發(fā)性化學(xué)變化a.堿基的異構(gòu)互變DNA中的4種堿基各自的異構(gòu)體間自發(fā)地相互變化(例如烯醇式與酮式堿基間的互變)，使堿基配對間的氫鍵改變。異構(gòu)體間自發(fā)地相互變化形成導(dǎo)致下一世代中G－C配對取代A－T配對。腺嘌呤的稀有互變異體與胞嘧啶胸腺嘧啶的稀有互變異構(gòu)體與鳥嘌呤b.堿基的脫氨基(deamination)作用堿基的環(huán)外氨基有時(shí)會(huì)自發(fā)脫落，從而胞嘧啶會(huì)變成尿嘧啶、腺嘌呤會(huì)變成次黃嘌呤(H)、鳥嘌呤會(huì)變成黃嘌呤(X)等。胞嘧啶自發(fā)脫氨基的頻率約為每個(gè)細(xì)胞每天190個(gè)。c.脫嘌呤（depurinati

3、on）與脫嘧啶自發(fā)的水解可使嘌呤和嘧啶從DNA鏈的核糖磷酸骨架上脫落下來。一個(gè)哺乳類細(xì)胞37℃，20h內(nèi)DNA鏈自發(fā)脫落的嘌呤約1000個(gè)、嘧啶約500個(gè)，長壽命不復(fù)制繁殖的哺乳類細(xì)胞(如神經(jīng)細(xì)胞)在整個(gè)生活期間自發(fā)脫嘌呤數(shù)約為108，約占細(xì)胞DNA中總嘌呤數(shù)的3%。d.堿基修飾與鏈斷裂細(xì)胞呼吸的副產(chǎn)物O2、H2O2等會(huì)造成DNA損傷，能產(chǎn)生胸腺嘧啶乙二醇、羥甲基尿嘧啶等堿基修飾物，引起DNA單鏈斷裂等損傷每個(gè)哺乳類細(xì)胞每天DNA單鏈斷裂發(fā)生的頻率約為5萬次。DNA的甲基化、結(jié)構(gòu)的其他變化等，這些損傷

4、的積累可能導(dǎo)致老化。2.物理因素引起的DNA損傷2.1紫外線引起的DNA損傷紫外線照射，同一條DNA鏈上相鄰的嘧啶以共價(jià)鍵連成二聚體，相鄰的兩個(gè)T、或兩個(gè)C、或C與T間都可以環(huán)丁基環(huán)(cyclobutanering)連成二聚體。圖胸腺嘧啶二聚體的形成人皮膚因受紫外線照射而形成二聚體的頻率可達(dá)每小時(shí)5×104/細(xì)胞，只局限在皮膚中。微生物受紫外線照射后，會(huì)影響其生存。紫外線照射還能引起DNA鏈斷裂等損傷。2.2電離輻射引起的DNA損傷直接效應(yīng)是DNA直接吸收射線能量而遭損傷，間接效應(yīng)是指DNA周圍其

5、他分子(主要是水分子)吸收射線能量產(chǎn)生具有很高反應(yīng)活性的自由基進(jìn)而損傷DNA。電離輻射可導(dǎo)致DNA分子的多種變化：a.堿基變化主要是由OH-自由基引起，包括DNA鏈上的堿基氧化修飾、過氧化物的形成、堿基環(huán)的破壞和脫落等。一般嘧啶比嘌呤更敏感。b.脫氧核糖變化脫氧核糖上的每個(gè)碳原子和羥基上的氫都能與OH-反應(yīng)，導(dǎo)致脫氧核糖分解，引起DNA鏈斷裂。c.DNA鏈斷裂射線的直接和間接作用都可能使脫氧核糖破壞或磷酸二酯鍵斷開。單鏈斷裂(singlestrandbroken)，雙鏈斷裂(doublestrand

6、broken)。單鏈斷裂發(fā)生頻率為雙鏈斷裂的10-20倍，但比較容易修復(fù)；對單倍體細(xì)胞來說(如細(xì)菌)一次雙鏈斷裂就是致死事件。d.交聯(lián)DNA鏈交聯(lián)：同一條DNA鏈上或兩條DNA鏈上的堿基間可以共價(jià)鍵結(jié)合，DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)：組蛋白、染色質(zhì)中的非組蛋白、調(diào)控蛋白、與復(fù)制和轉(zhuǎn)錄有關(guān)的酶都會(huì)與DNA共價(jià)鍵連接。3.化學(xué)因素引起的DNA損傷突變劑或致癌劑對DNA的作用。3.1烷化劑對DNA的損傷是一類親電子的化合物，很容易與生物體中大分子的親核位點(diǎn)起反應(yīng)。烷化劑的作用可使DNA發(fā)生各種類型的損傷：a.堿基烷

7、基化烷化劑如甲基黃酸乙脂（EMS）,氮芥(NM),甲基黃酸甲脂（MMS）,亞硝基胍（NG）等，它們的作用是使堿基烷基化，將烷基加到DNA鏈中嘌呤或嘧啶的N或O上；EMS使G的第6位烷化，使T的第4位上烷化，結(jié)果產(chǎn)生的O-6-E-G和O-4-E-T分別和T、G配對，導(dǎo)致G∶C對轉(zhuǎn)換成A∶T對；T∶A對轉(zhuǎn)換成C∶Gb.堿基脫落烷化鳥嘌呤的糖苷鍵不穩(wěn)定，容易脫落形成DNA上無堿基的位點(diǎn)，復(fù)制時(shí)可以插入任何核苷酸，造成序列的改變。c.斷鏈DNA鏈的磷酸二酯鍵上的氧也容易被烷化，形成不穩(wěn)定的磷酸三酯鍵，易在糖與

8、磷酸間發(fā)生水解，使DNA鏈斷裂。d.交聯(lián)烷化劑有兩類:單功能基烷化劑，如甲基甲烷碘酸，只能使一個(gè)位點(diǎn)烷基化；雙功能基烷化劑，化學(xué)武器如氮芥、硫芥等，一些抗癌藥物如環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、絲裂霉素等，某些致癌物如二乙基亞硝胺等均屬此類，其兩個(gè)功能基可同時(shí)使兩處烷基化，結(jié)果就能造成DNA鏈內(nèi)、DNA鏈間，以及DNA與蛋白質(zhì)間的交聯(lián)。圖3氮芥引起DNA分子兩條鏈在鳥嘌呤上的交聯(lián)(a)交聯(lián)附近的總圖；(b)交聯(lián)部分結(jié)構(gòu)圖3.2堿基類似物對DNA的損傷人工合成