奧美沙坦酯對百草枯致大鼠肺損傷的保護價值分

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1、奧美沙坦酯對百草枯致大鼠肺損傷的保護價值分隨著醫(yī)療救治水平的提高，百草枯中毒的搶救成功率越來越高，但仍有相當(dāng)一部分患者尤其是口服中毒劑量較大的患者最終死亡。本研究旨在觀察OLM對急性百草枯中毒大鼠肺損傷的保護作用并推測其作用機制。1材料與方法1.1實驗動物與主要試劑健康的成年SPF級SD大鼠70只，雌雄各半，10～12周齡，體質(zhì)量280～310g，由河南省動物實驗中心提供，經(jīng)質(zhì)量檢測均合格。20%百草枯溶液（美國Sigma公司），奧美沙坦酯片（敖坦）[20mg/片，國藥準(zhǔn)字H20060371，日本第一三共制藥（上海）有限公司]，SOD、GSH-Px及MDA試劑盒[生工生物工程（上海）有限公司

2、]，GEMPremier3000血氣分析儀（美國實驗儀器公司）。1.2實驗方法將70只大鼠按照隨機數(shù)字表法分為對照組（C組，n=10）、染毒組（PQ組，n=15）和OLM低（LD組，n=15）、中（MD組，n=15）、高（HD組，n=15）劑量治療組。PQ組和OLM治療組給予百草枯灌胃（80mg/kg）制造百草枯中毒模型，C組給予等量生理鹽水灌胃。OLM治療組在百草枯灌胃后6h開始每日給予OLM灌胃治療（LD組：5mg/kg；MD組：10mg/kg；HD組：15mg/kg），C組和PQ組在相同時點給予等量生理鹽水灌胃，共7d。1.3檢測指標(biāo)末次灌胃后12h統(tǒng)一處死大鼠，處死前均采集靜脈血2m

3、L用于測定TGF-1的濃度，采取動脈血0.5mL用于測定動脈血氣分析。解剖動物，計算肺系數(shù)了解肺水腫情況，取右下肺行蘇木精-伊紅HE）染色觀察肺組織病理變化，比較各組肺纖維組織增生評分，右上肺組織用于制肺組織勻漿并采用化學(xué)比色法測定GSH-Px、SOD和MDA的含量；TGF-1的測定采用酶聯(lián)免疫吸附法；動脈血氣分析的測定采用GEMPremier3000血氣分析儀按照步驟測定，記錄pH、PaO2和HCO3-。肺系數(shù)=肺濕質(zhì)量（mg）/體質(zhì)量（g）100%。肺纖維組織增生評分的計算根據(jù)Szapiel等增生25%（1分）；++，肺間質(zhì)纖維組織增生25%～50%（2分）；+++，肺間質(zhì)纖維組織增生5

4、0%（3分）。1.4統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS17.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料用均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差（xs）表示，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗或U檢驗；組間率比較采用單因素方差分析。采用Pearson積距相關(guān)系數(shù)或Spearman秩相關(guān)進行相關(guān)性分析。以P0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。2結(jié)果2.1中毒后表現(xiàn)及生存情況PQ組及OLM治療組大鼠在百草枯灌胃后2～3h即出現(xiàn)不同程度的呼吸急促、步態(tài)不穩(wěn)、活動減少、進食減少等中毒表現(xiàn)，以上癥狀在3d后明顯減輕，OLM治療組較PQ組中毒癥狀稍減輕，以HD組癥狀最輕。PQ組分別在第4天、第6天死亡1只，LD組在第5天死亡1只，對照組、MD組和HD組大鼠無死亡。2

5、.2各組肺組織GSH-Px、SOD及MDA比較PQ組及治療組GSH-Px及SOD較C組明顯降低，各治療組較PQ組相比均明顯升高，以HD組升高最為明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P0.05）。PQ組及治療組MDA較C組明顯升高，各治療組較PQ組相比均明顯降低，以HD組下降最為明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P0.05）；而LD組和MD組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P0.05），見表1。3討論百草枯中毒病死率極高，人口服的致死劑量是20mg/kg[7]，吸收入血后經(jīng)6～12h即可迅速分布于全身組織，以肺內(nèi)含量最高，可達血液中毒物含量的10～90倍，其機制與肺內(nèi)聚胺類的物質(zhì)攝取系統(tǒng)有關(guān)[8]。百草枯對機體的損傷主要是

6、通過產(chǎn)生大量的氧自由基損害肺泡上皮細胞，消耗肺泡表面活性物質(zhì)，導(dǎo)致肺結(jié)構(gòu)被破壞、肺泡萎縮，最終引起纖維化損傷[9]。研究發(fā)現(xiàn)百草枯中毒大鼠肺組織內(nèi)MDA含量明顯升高，SOD活力下降，導(dǎo)致肺出血、細胞壞死、細胞透明膜變性等改變，且使用抗氧化劑降低MDA水平可以減輕肺組織的氧化應(yīng)激水平[10]。SOD是具有清除氧自由基和抗脂質(zhì)過氧化作用，其含量高低反映了機體清除自由基和抗脂質(zhì)過氧化的能力[11]。GSH-Px是體內(nèi)重要的還原性物質(zhì)，能夠迅速清除氧自由基，減輕氧自由基對組織細胞的損害[12]。MDA是氧化應(yīng)激過程中的重要產(chǎn)物之一，反映了機體遭受氧化損害的程度[13]。本研究中PQ組和治療組均出現(xiàn)G

7、SH-Px及SOD含量下降及MDA含量的升高，證實了百草枯對機體的氧化性損害，本研究中以治療前后GSH-Px、SOD及MDA含量變化來推測OLM對百草枯中毒肺損傷保護作用的機制。腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）廣泛存在于心、腎、腦、肺等組織的局部內(nèi)分泌系統(tǒng)，血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）是RAS主要的效應(yīng)分子。近年來的研究發(fā)現(xiàn)AngⅡ除了具有穩(wěn)定血管張力、促進醛固酮分泌等效應(yīng)，還具有促進細胞增殖分化和纖維化等病理過程