腸菌、天然免疫及適應(yīng)性免疫與炎癥性腸病

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1、腸菌、天然免疫及適應(yīng)性免疫與炎癥性腸病【關(guān)鍵詞】炎癥性腸??;腸菌;免疫炎癥性腸?。╥nflammatorybomunity)和獲得性免疫應(yīng)答(adaptiveimmunity)共同參與了IBD的病理生理發(fā)生過程〔1~4〕。因此,了解腸道黏膜組織的先天性和獲得性免疫應(yīng)答對腸道黏膜組織炎癥反應(yīng),抵抗腸道細菌感染,清除腸道病原微生物對機體的危害,以及IBD的發(fā)病機制等有重要意義。先天性免疫應(yīng)答是機體在長期發(fā)育和進化過程中,逐漸建立起來的一系列防御功能,能夠非特異地阻擋或清除入侵體內(nèi)病原微生物及體內(nèi)出現(xiàn)的突變、衰老和死亡細胞〔5〕。先天性免疫應(yīng)答是機體在外界抗原刺激條件下形成的非特異性的免疫反應(yīng),

2、可迅速或數(shù)小時后形成,以清除病原體的侵入,是機體先天固有的。而獲得性免疫應(yīng)答是抗原特異性防御機制,在抗原刺激數(shù)天后形成免疫保護,以清除體內(nèi)特異性抗原,通常終生伴隨〔6〕。腸道先天性免疫系統(tǒng)由生理性屏障、腸黏膜組織內(nèi)補體系統(tǒng)、各種細胞(腸上皮細胞、肥大細胞、中性粒細胞、單核巨噬細胞、樹突狀細胞、NK細疫應(yīng)答的細胞通過分泌一些抗炎癥細胞因胞)、細胞因子及趨化因子組成。這些參與腸道先天性免子(TNFα、IL1)、活性氧和抑菌肽等,吞噬、清除侵入的病原微生物〔5〕。腸腔內(nèi)存在大量的細菌,這些細菌既是營養(yǎng)腸道的必需菌,又具有促使腸道發(fā)育、阻止腸道病原微生物感染的作用。腸黏膜組織先天性免疫系統(tǒng)識別

3、細菌抗原對維持黏膜內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定,尤其是保持腸黏膜免疫耐受狀態(tài)起著重要作用。若打破腸黏膜組織內(nèi)免疫耐受,將造成腸道黏膜炎癥損傷、食物過敏反應(yīng)、致病性微生物感染等〔4~6〕。當食物或細菌抗原接觸胃腸道后,大部分抗原成分主要由腸集合淋巴結(jié)表面的M細胞吸收,還有少部分通過腸道黏膜固有層內(nèi)樹突狀細胞的突觸直接伸向腸腔內(nèi)攝取,以及通過上皮細胞間的縫隙直接吸收,進而引起一系列的腸黏膜局部免疫反應(yīng),誘導(dǎo)腸道黏膜免疫耐受,即對食物抗原不應(yīng)答。若打破此免疫耐受狀態(tài),可以引起食物過敏反應(yīng)或炎癥損傷〔7,8〕。當腸道內(nèi)細菌或食物抗原通過腸腔面的M細胞或通過其他途徑吸收進入集合淋巴結(jié)及腸黏膜固有層后,巨噬細胞和樹突

4、狀細胞將抗原加工處理后傳遞至集合淋巴結(jié)的生發(fā)中心或腸黏膜固有層的淋巴細胞。在TGFβ、IL4、IL5、IFNγ和抗原刺激下,B淋巴細胞增殖并轉(zhuǎn)化成細胞表面含IgG、IgA、IgE等特異性漿細胞,而T淋巴細胞激活分化成免疫效應(yīng)細胞(包括Th1、Th2、Th17細胞、CTL細胞)。在生理情況下,活化的CD4+T細胞主要以Th2形式、少部分以Th3、Tr1、Treg細胞形式存在,構(gòu)成腸黏膜免疫保護作用。通常上述激活的淋巴細胞僅小部分直接分散在黏膜固有層內(nèi),而大部分經(jīng)淋巴循環(huán)進入腸系膜淋巴結(jié),再通過淋巴循環(huán)(胸導(dǎo)管)進入血液循環(huán)系統(tǒng),最后歸巢于腸道黏膜組織固有層內(nèi),參與黏膜免疫調(diào)節(jié)。sIg

5、A是胃腸道和黏膜表面主要的免疫球蛋白,對消化道黏膜防御起著重要的保護作用。腸腔內(nèi)sIgA通過結(jié)合細菌將腸道內(nèi)細菌聚集起來,形成抗原抗體復(fù)合物并刺激腸道粘液的分泌以及加速粘液在腸黏膜表面的移動,有助于排除腸道中的細菌和內(nèi)毒素〔7,8〕。腸黏膜先天性免疫系統(tǒng)擁有識別腸腔內(nèi)微生物抗原能力,這類微生物抗原稱為病原相關(guān)分子模式(PAMP),而機體防御細胞(如吞噬細胞)表達有識別PAMP的相應(yīng)受體,即模式識別受體(PRR)〔9,10〕。Toll樣蛋白受體(TLR)和核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域(NOD)蛋白是重要的PRR,主要表達在一些免疫細胞(如B、T細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞胞、中性粒細胞)及腸黏膜上皮

6、細胞上,識別相應(yīng)的病原微生物抗原后,激活細胞內(nèi)一系列信號,誘導(dǎo)細胞核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子NFκB激活,促使細胞因子和趨化因子等釋放,引起免疫應(yīng)答〔9,10〕。近來研究發(fā)現(xiàn)TLR4在IBD患者腸上皮細胞和固有層單核淋巴細胞上表達升高,IFNγ和TNFα可上調(diào)其表達。TLR4和TLR5基因變異與一些IBD患者的疾病發(fā)展有密切關(guān)系,可能促使腸黏膜組織內(nèi)Th1細胞激活,造成黏膜炎癥損傷〔11,12〕。NOD2是CD的易感基因之一,其基因突變使其不能識別細菌胞壁酰二肽抗原,致使NFκB活性下降,引起腸黏膜抑制細菌感染能力下降,導(dǎo)致腸道黏膜炎癥損傷〔13〕。NOD2基因突變還引起腸黏膜內(nèi)潘氏細胞分泌防御

7、素降低,導(dǎo)致腸道菌群清除異常,誘導(dǎo)腸黏膜組織內(nèi)巨噬細胞激活,分泌大量IL12和IL1β,引起腸黏膜組織以Th1為主的炎癥反應(yīng)。另外,NOD2突變可使細胞凋亡機制失常,導(dǎo)致CD患者腸黏膜慢性炎癥和組織破壞,與患者的臨床類型(纖維化、狹窄)有關(guān)。腸道黏膜組織內(nèi)各種淋巴細胞受到腸道病原微生物抗原特異性激活是IBD免疫病理學(xué)的重要特征。已有研究發(fā)現(xiàn)在IBD患者炎癥腸道黏膜組織內(nèi)有大量激活的免疫細胞浸潤,如CD69+CD40L

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