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《炎癥性腸病的免疫抑制與免疫重建》由會員上傳分享,免費在線閱讀,更多相關內(nèi)容在學術論文-天天文庫。
1、炎癥性腸病的免疫抑制與免疫重建1歷史回顧潰瘍性結腸炎:遠古的希波革拉底著作中已有肛門瘺管的描述,且有用反射鏡檢查直腸的說明以及掛線打結直至瘺管脫落的描述;公元607—690年,Paul描述用阿片止瀉治療“痢疾與腸道潰瘍”;17世紀醫(yī)學書籍中有非傳染性血便記載,直至于1859年P治療潰瘍性結腸炎,1969年用硫唑嘌呤治療CD,1940-1960年改道手術盛行,終因細菌過度生長及無效而放棄,廣泛切除病變腸段導致短腸綜合癥且易于復發(fā);對于結腸炎型可用結腸次全切除加回腸造瘺后回直腸吻合可獲成功;1984年起發(fā)現(xiàn)腸內(nèi)營養(yǎng)有助于維持生長遲緩兒童的
2、緩解,與激素療效相仿。2發(fā)病的免疫機制免疫調(diào)節(jié)細胞是決定免疫內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的一個中心環(huán)節(jié)。T淋巴細胞是免疫反應中抗遞增呈的核心環(huán)節(jié),而且是最重要的免疫調(diào)節(jié)劑,T細胞亞群各細胞成分間的比例平衡是正常免疫反應的生理學基礎。目前已確定其有兩個主要亞群,即CD4+和CD8+。其中Th與Ts細胞是免疫調(diào)節(jié)的樞紐,控制著免疫應答的強度。CD4/CD8比值是反應T淋巴細胞功能狀態(tài)的重要指標。當機體受到異己抗原攻擊時,T細胞亞群中某功能增強,另一亞群功能減弱,引起亞群間比例紊亂。免疫調(diào)節(jié)異常,包括T細胞、細胞因子和其他細胞受體異常,進一步導致炎癥細胞和炎
3、性介質(zhì)異常,從而造成腸粘膜組織損傷。CD4+T細胞已被確定作為結腸炎的致病性T細胞,它通過Th1或Th2通路引發(fā)腸道炎癥。CD4T細胞有助于腸道炎癥的啟動和維持。正常腸道粘膜代表一種機械與功能的屏障。500種以上的腸道菌群與食物、病毒密切接觸,故因無數(shù)抗原的刺激導致正常腸粘膜內(nèi)有大量單核細胞浸潤,稱之為生理性或可控制的炎癥;任何細胞種類數(shù)目與功能的改變,特別是可溶性介質(zhì)的釋放可導致不可控制的炎癥發(fā)生伴組織損傷。IBD患者腸固有膜有活化的T細胞聚積,其特點為對凋亡的抵抗,而各種抗細胞活素抗體的治療效應主要依賴誘導T死亡。近年來,國內(nèi)IB
4、D的發(fā)病率逐漸增高,傳統(tǒng)的治療方式對多數(shù)患者有效。然而隨著病例的增加,一些對常規(guī)治療反應差甚至無效的患者亦逐漸增加。文獻報道有30%—60%的IBD患者為難治性或激素依賴型,其中有些患者甚至對補救措施的免疫抑制劑如硫唑嘌呤、6-MP、環(huán)孢霉素及TNF單克隆抗體也無效。如何處理難治性IBD(對標準劑量的激素反應差或減藥過程中出現(xiàn)癥狀反跳或長期依賴激素且出現(xiàn)副作用的患者稱為難治性IBD)是臨床工的一大難題。3新的水楊酸制劑與激素UC治療的新發(fā)展是局部給藥,用于輕中度左半或遠端UC(栓劑、發(fā)泡劑、液體灌腸),聯(lián)合口服及經(jīng)肛給藥對難治性IBD
5、優(yōu)于單用,維持治療可隔日或3日經(jīng)肛給藥。5-ASA用于CD(輕中度)急性期有效,盡管安全,但改善復發(fā)率輕微,故不推薦作為維持治療。美沙拉嗪用于小腸CD患者有助于撤除激素及減少復發(fā)。4免疫抑制劑硫唑嘌呤及6-MP用于激素依賴性CD患者、廣泛性小腸CD、原有手術切除復發(fā)者、胃十二指腸CD及難治性肛周瘺管者。15%的UC為重癥患者,需靜滴激素治療,其中60%于5天后癥狀消失,15%明顯改善,但有25%無效而需手術治療。最近有人回顧4組難治性UC用環(huán)孢霉素治療的結果:環(huán)孢霉素4mg/kg/d靜滴14天,82%有治療反應,后改口服8mg/kg/
6、d,6個月后維持緩解率為45%,2mg/kg/d與42mg/kg/d比較療效相似,但副作用減少;環(huán)孢霉素可起橋梁作用,漸而轉用硫唑嘌呤、6-MP,而最終停用激素,時間約需6個月。環(huán)孢霉素用于治療急性激素難治性UC,7-10天臨床改善可達緩解,然而大多數(shù)患者停藥后復發(fā),故需同時用硫唑嘌呤或6-MP至少4周方可停藥。111例環(huán)孢霉素治療的副作用有:皮膚感覺異常(51%),高血壓(43%),低鎂血癥(42%),腎功能不全(23%),感染(20%),癲癇發(fā)作(3%),死亡(2%),過敏反應(1%),低膽固醇血癥及低鎂血癥明顯增加癲癇發(fā)作。40
7、%IBD患者對免疫抑制無反應。脈沖式滴靜環(huán)磷酰胺治療難治性IBD:近十多年來,環(huán)磷酰胺用于治療自身免疫性疾病取得滿意效果,高劑量的環(huán)磷酰胺可使T、B細胞數(shù)量減少、功能下降,能有效治療SLZ、系統(tǒng)性血管炎、l)大于CD(16pg/ml),活動性潰瘍的粘膜膿度亦增高。5白細胞去除法日本學者用帶有非編織的聚酯纖維過濾柱的白細胞分離器(LCAP)治療難治性IBD。LCAP原用于治療免疫相關性疾病,IBD組織損傷的最終途經(jīng)是通過腸粘膜的白細胞由細胞免疫調(diào)節(jié),這也是LCAP的治療依據(jù)。方法:Plasauto1000分離濾過器,白細胞粘附于濾過柱中
8、的纖維上,每次處理機3000ml血(500ml/min)處理后回輸,平均每次處理白細胞2.3×1010,開始為強化治療,每周1次,5次后維持治療為每月1次。所入選的IBD患者均為常規(guī)治療無效或復發(fā)者,治療前后評估臨床表現(xiàn)