人il-8基因?qū)m頸癌侵襲和血管生成能力影響的實(shí)驗(yàn)研究

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1、人IL-8基因?qū)m頸癌侵襲和血管生成能力影響的實(shí)驗(yàn)研宄四川省成都市核工業(yè)416醫(yī)院婦產(chǎn)科610051摘要：目的：宮頸癌是全球發(fā)病率居第二位的婦女惡性腫瘤，在我國(guó)的發(fā)病率居首位［1］，其高發(fā)區(qū)連接成片，且發(fā)病人群有年輕化的趨勢(shì)［2］,成為嚴(yán)重威脅婦女健康的疾病之一。宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)由量變到質(zhì)變，由漸變到突變的過程。局部浸潤(rùn)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不僅影響手術(shù)效果，而且直接關(guān)系患者預(yù)后。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是宮頸癌的主要轉(zhuǎn)移途徑，在早期即可發(fā)生，有文獻(xiàn)報(bào)道，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者五年生存率為82.2%,有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者五年生存率僅為50.8%［3］。關(guān)鍵詞：宮頸癌；IL-8;血管生成：CD34：CD57：成瘤時(shí)

2、間；成瘤率：細(xì)胞增殖；侵襲轉(zhuǎn)移；血管生成是從已有的微血管系統(tǒng)形成新生血管的過程，是一種對(duì)生理和病理過程都十分關(guān)鍵的牛.物學(xué)過程。血管生成的調(diào)節(jié)有賴于血管生成因子和血管靜止因子之間的平衡，它們分別促進(jìn)和抑制腫瘤血管的生成。如果沒有血管，氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的擴(kuò)散就會(huì)受到抑制，那么腫瘤也不會(huì)生長(zhǎng)。血管形成過程可有許多牛.長(zhǎng)因子觸發(fā)，這些生長(zhǎng)因子可由腫瘤細(xì)胞自身和(或)其周圍的基質(zhì)細(xì)胞分泌的［4］。隨著最近幾年對(duì)腫瘤血管形成的研究，人們發(fā)現(xiàn)許多生長(zhǎng)因子都兵有使血管生成的功能，血管生成相關(guān)性趨化因子和細(xì)胞因子在腫瘤血管生成過程中有重要作用，其中最初被描述為嗜中性化學(xué)誘導(dǎo)物的CXC趨化因子IL-8正

3、越來越多的引起人們的注意。IL-8是1987年Yoshimur等［5］發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)趨化因子，當(dāng)時(shí)被命名為單核細(xì)胞衍生的中性粒細(xì)胞趨化因子，是與炎癥相關(guān)的CXC趨化因子。隨著對(duì)IL-8及其受體生物學(xué)活性和作用機(jī)制研究的深入，Strieter等［6］發(fā)現(xiàn)IL-8的NH2末端有一谷氨酸一亮氨酸一精氨酸(Glu-Leu-Arg)組成的三聯(lián)體氨基酸基序一ELR基序，該基序在IL-8促血管生成中起重要作用。Murphy等［7］也發(fā)現(xiàn)IL-8參與腫瘤血管形成，與腫瘤的侵潤(rùn)、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。隨后研究者在小細(xì)胞肺癌［8】和胃癌［9］及卵巢癌［10］等也得出了類似的結(jié)果，提示IL-8參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。

4、IL-8可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增生，使腫瘤細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞遷移［11］;調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞及周圍基質(zhì)細(xì)胞分泌MMP-2,MMP-9并增強(qiáng)其活性，從而促進(jìn)膠原酶活性，提高腫瘤細(xì)胞的體［12］。IL-8也可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增生、遷移、抑制其自發(fā)性凋亡及增加血管的通透性［13］，有助于腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。另外，有研究顯示淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞可通過分泌趨化因子吸引腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而主動(dòng)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［13］o但對(duì)IL-8在宮頸癌中的作用研究其少，Tjiong等人［14］通過比較宮頸分泌物和陰道沖洗液中IL-8的水平認(rèn)為宮頸癌和CIN病例陰道局部可能產(chǎn)生高水平的IL-8和IL-6,這些細(xì)胞因子有可能對(duì)局部炎

5、癥反應(yīng)和腫瘤生長(zhǎng)有一定作用。日本的Fujimot等人［15］的研究表明IL-8與宮頸癌的血管生成及預(yù)后相關(guān)，但并未闡明其分子作用機(jī)制。吳素慧等［16］對(duì)早期宮頸鱗癌進(jìn)行了CDNA基因芯片篩查，結(jié)果表明IL-8在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移宮頸癌組織中的表達(dá)較無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者高3.4倍，推測(cè)其可能在早期宮頸癌的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移中起重要作用。盡管宮頸癌的治療研宄己近百年，成績(jī)顯著，但其療效還未能達(dá)到普遍接近“早期宮頸癌5年生存率90%—100%”的水平。為進(jìn)一步探討早期宮頸癌發(fā)生、發(fā)展及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移機(jī)制，以盡早有效地診斷、治療宮頸癌，近些年來，隨著細(xì)胞工程和基因工程技術(shù)的發(fā)展，腫瘤免疫治療亦得以迅猛發(fā)展，細(xì)胞因子

6、基因治療成為0前研宄的熱點(diǎn)。本實(shí)驗(yàn)通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，應(yīng)用免疫組化法比較CD34及CD57在宮頸癌移植瘤組織中的表達(dá)情況，觀察IL-8對(duì)宮頸癌侵襲和轉(zhuǎn)移能力的影響，并探索其作用機(jī)制，以期為宮頸癌的診治和預(yù)后判斷提供新的指標(biāo)?，F(xiàn)多采用免疫組織化學(xué)技術(shù)對(duì)腫瘤微血管進(jìn)行定量計(jì)算，即微血管密度計(jì)數(shù)，0前反映微血管密度的標(biāo)記物有CD34,CD31,CD105和vs因子等，其中CD34是較敏感和較特異的腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞表面標(biāo)志，CD34又稱為人定向造血干細(xì)胞抗原，在造血干細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等都有表達(dá)。在腫瘤組織中，其表達(dá)與腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、移行冇關(guān)，并被認(rèn)為是判斷腫瘤患者預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立因素。

7、NK細(xì)胞是機(jī)體免疫中一類對(duì)多種靶細(xì)胞有自發(fā)細(xì)胞毒活性的效應(yīng)細(xì)胞，在抗腫瘤中主要發(fā)揮非特異性免疫作用，NK細(xì)胞在啟動(dòng)殺瘤作用吋不需要復(fù)雜的抗原呈遞作用，也不受主要組織相容復(fù)合體（MHC）的限制，能直接釋放特異性殺傷蛋白-穿孔素（pertorin）、細(xì)胞毒因子（NKCF）:對(duì)靶細(xì)胞起溶解殺傷作用，故認(rèn)為是機(jī)體抗腫瘤，抗感染