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1、抑癌基因PTEN在上皮性卵巢癌中的表達(dá)及其與uPA、MMP論文徐京晶朱潤慶李銘趙恒敏【關(guān)鍵詞】卵巢癌；免疫組織化學(xué)；原位分子雜交；摘要：為探討抑癌基因PTEN表達(dá)在卵巢癌發(fā)生和演進(jìn)中的作用及其與uPA、MMP2的相互關(guān)系，對8例正常上皮來源的卵巢組織、18例卵巢交界性腫瘤、60例上皮性卵巢癌石蠟切片組織，應(yīng)用免疫組織化學(xué)SP法檢測PTEN蛋白、MMP2蛋白的表達(dá)，分子原位雜交法檢測uPA蛋白的表達(dá)。結(jié)果顯示，PTEN在正常卵巢、卵巢交界性腫瘤、上皮性卵巢癌中的陽性表達(dá)率分別為87.50%（7/8）、50.00%（9/18）、23
2、.33%（14/60），PTEN的陽性表達(dá)率在上皮性卵巢癌中低于正常卵巢、卵巢交界性腫瘤，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01,P0.05)；I/II期陽性表達(dá)率37.50%明顯高于III/IV期的13.89%（P0.05）；卵巢內(nèi)膜樣癌PTEN陽性表達(dá)率7.14%，顯著低于漿液樣34.78%或黏液樣囊腺癌44.44%（P0.05）。PTEN表達(dá)與uPA表達(dá)呈負(fù)相關(guān)（P0.05）.freel厚的切片，免疫組織化學(xué)染色程序按SP試劑盒說明進(jìn)行，PBS代替一抗作陰性對照，已知乳腺癌陽性片作陽性對照。PTEN陽性表達(dá)為淡黃色至棕褐色物質(zhì)，定位
3、于細(xì)胞漿，高倍鏡下每張切片選5個(gè)視野，每個(gè)視野記數(shù)100個(gè)細(xì)胞。(-)：25%;(+)：25%。MMP2以細(xì)胞出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽性判定標(biāo)準(zhǔn)，MMP2表達(dá)的判定以染色強(qiáng)度和陽性細(xì)胞百分率的得分之積進(jìn)行評估。（-）：0；（+）：1~3；（++）：4~6；（+++）：7~9。分子原位雜交按試劑盒說明，以未加入探針的預(yù)雜交液代替探針作為空白對照，已知乳腺癌陽性片作陽性對照。每張切片在高倍鏡下隨機(jī)選取10個(gè)視野，計(jì)算各實(shí)驗(yàn)陽性細(xì)胞的平均百分?jǐn)?shù)，陽性染色均為細(xì)胞質(zhì)著色呈棕黃色顆粒。根據(jù)著色范圍劃分，（-）：無陽性染色細(xì)胞或著色率5%；（+）
4、：陽性細(xì)胞數(shù)5%~25%；（++）：陽性細(xì)胞數(shù)25%~50%；（+++）：陽性細(xì)胞數(shù)50%。14統(tǒng)計(jì)學(xué)處理所有數(shù)據(jù)采用CS2000軟件包分析，根據(jù)適用條件以Pearson未校正法或Yates校正法計(jì)算χ2值,或直接用確切概率法計(jì)算P值。PTEN、uPA與MMP2的表達(dá)關(guān)系采用配對四格表的相關(guān)分析Yates校正法。2結(jié)果21PTEN在正常卵巢、卵巢交界性腫瘤、上皮性卵巢癌中的表達(dá)PTEN在正常卵巢、卵巢交界性腫瘤、上皮性卵巢癌中的陽性表達(dá)率分別為87.50%（7/8）、50.00%（9/18）、23.33%（14/60），PTEN
5、的陽性表達(dá)率在上皮性卵巢癌中低于正常卵巢、卵巢交界性腫瘤，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01,P0.05)。22PTEN表達(dá)與卵巢癌臨床病理分期的關(guān)系PTEN表達(dá)與卵巢癌的臨床病理分期呈負(fù)相關(guān)（P0.05），I/II期陽性表達(dá)率高于III/IV期，差異有顯著性。在卵巢癌的組織類型中，卵巢內(nèi)膜樣癌PTEN表達(dá)最低，顯著低于漿液樣或黏液樣囊腺癌（P0.05）。PTEN表達(dá)與卵巢癌的分化程度及有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無明顯相關(guān)（P0.05）。23卵巢癌組織PTEN表達(dá)與uPA、MMP2表達(dá)的關(guān)系uPA表達(dá)陽性的卵巢組織中，PTEN的表達(dá)率為16.67
6、%（8/48）；uPA表達(dá)陰性的卵巢組織中，PTEN的表達(dá)率為50.00%（6/12），兩者的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)（P=0.03940.05，R=-0.3152）；MMP2表達(dá)陽性的卵巢組織中，PTEN的表達(dá)率為15.38%（8/52）；MMP2表達(dá)陰性的卵巢組織中，PTEN的表達(dá)率為75.00%（6/8），兩者的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)（P=0.00110.01，R=-0.4791）。表1卵巢癌PTEN的表達(dá)與臨床病理特征及與uPA、MMP2蛋白表達(dá)的關(guān)系3討論腫瘤抑制基因PTEN在細(xì)胞凋亡、遷移和腫瘤演進(jìn)中發(fā)揮作用。目前，研究發(fā)現(xiàn)PTEN通過突
7、變、雜交性缺失（LOH）、過甲基化、微衛(wèi)星不穩(wěn)定或轉(zhuǎn)錄抑制等遺傳學(xué)改變，導(dǎo)致PTEN基因表達(dá)"沉默"［1］。PTEN基因的突變和純合性丟失見于多種原發(fā)性惡性腫瘤，包括子宮內(nèi)膜癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、腎癌、前列腺癌、卵巢癌等，提示其與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。PTEN基因定位于染色體10q23.3上［2］，其編碼的產(chǎn)物PTNE蛋白是由403個(gè)氨基酸組成的一條多肽鏈［3］，有四個(gè)結(jié)構(gòu)域，具有蛋白磷酸酶和脂磷酸酶的雙重特異活性。PI3K/PIP3/Akt胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路對細(xì)胞的分裂周期起著正性調(diào)控作用，經(jīng)一系列級聯(lián)反應(yīng)最終促使細(xì)胞有絲分
8、裂增強(qiáng)，凋亡受到抑制［4］。PTEN的磷酸酶活性促使PIP3的3'位點(diǎn)脫磷酸化，抑制依賴PIP3激活的絲、蘇氨酸激酶PKB/Akt活性，影響其下游通路的作用靶因子，包括BAD、G1期CDK抑制因子P27、翻譯抑制因子4EBP1等的磷酸化水平，從而誘導(dǎo)凋亡，并介導(dǎo)
