西安雜質(zhì)藥理毒理發(fā)稿118程魯榕

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1、(僅代表個人觀點)程魯榕2011.8化學(xué)藥品雜質(zhì)藥理毒理研究要求與問題1一、雜質(zhì)研究的重要性二、藥理毒理要求與問題三、小結(jié)主要內(nèi)容重點2一、雜質(zhì)研究的重要性二、藥理毒理要求與問題三、小結(jié)主要內(nèi)容3藥物雜質(zhì)任何影響藥物純度的物質(zhì)統(tǒng)稱為雜質(zhì)化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（2005年）4歷史的經(jīng)驗值得借鑒美國1966-3000上市藥晶型檢測證明：不同晶型直接影響-體內(nèi)血藥濃度及其毒性我國：1975年前-無味氯霉素原料、片劑、膠囊的有效性A、B型：POB>A同劑量A型達(dá)不到抗菌療效5藥品雜質(zhì)研究及控制質(zhì)量控制的核心內(nèi)容之一安全有效的重要試驗之一臨床安全保證的要素之一研發(fā)風(fēng)險控制的環(huán)節(jié)之一6

2、雜質(zhì)研究的重要性安全、有效評價-原料藥、制劑本身毒性-產(chǎn)品中所含雜質(zhì)毒性非臨床藥理毒理重視雜質(zhì)對安全、有效的影響7雜質(zhì)研究的重要性潛在不良反應(yīng)阿司匹林-水楊酸→胃黏膜-乙酰水楊酸酐、乙酰水楊酰水楊酸等免疫活性→過敏反應(yīng)四環(huán)素降解產(chǎn)物→范可尼綜合征甲氨蝶呤降解產(chǎn)物→發(fā)熱反應(yīng)等8安全性影響華聯(lián)制藥廠：鞘內(nèi)注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷→白血病患者下肢疼痛、乏力、行走困難等感覺和運動功能障礙。國家衛(wèi)生部與SFDA調(diào)查：部分批號:微量硫酸長春新堿-禁用于鞘內(nèi)注射!!輕:神經(jīng)功能受損重:迅速昏迷死亡歷史上曾有20多例報告9雜質(zhì)產(chǎn)生的因素10原料藥和制劑的制備-制備工藝-溶劑、輔料等不同鹽酸普魯卡因

3、注射劑高溫滅菌水解→對氨基苯甲酸等→后果？中國藥典：原料藥：－注射劑：+雜質(zhì)不同新的雜質(zhì)11原料和制劑的貯藏因保管貯藏、外界環(huán)境、微生物作用可能發(fā)生水解、氧化、異構(gòu)體、聚合、潮解、霉變等變化。水解反應(yīng)：酯、內(nèi)酯、酰胺、環(huán)酰胺及苷類藥物吸濕易水解，如阿托品可水解成莨菪醇和消旋莨菪酸。尤其是酸、堿或高溫時。氧化反應(yīng)：具有酚羥基、巰基、亞硝基、醛基及長鏈共軛雙鍵等結(jié)構(gòu)的藥物，空氣中易氧化，使藥物降效、失效，甚至產(chǎn)生毒性。如乙醚在日光、空氣及水分等作用下易氧化分解為醛及有毒的過氧化物。12藥物本身的結(jié)構(gòu)因素如異構(gòu)體可能存在無效或低效差異※順式與反式活性多不同-降血糖藥那格列奈反式4-異丙基

4、環(huán)已酸→順式或苯丙氨酸→L-型則無活性或活性達(dá)不到臨床療效-雙羥萘酸噻嘧啶驅(qū)蟲效果：順式體僅為反式體的1/6013檢測方法學(xué)因素鹽酸哌替啶40年代：英國藥典70年代：氣相色譜-混有2種無效異構(gòu)體Ⅱ、Ⅲ-因生產(chǎn)工藝條件控制不當(dāng)所致含量高達(dá)20%-30%。中、英、美藥典均對其進(jìn)行了控制–方法學(xué)的重要性-安全、有效14制劑處方的輔料成分-某些藥物檢出含尼泊金甲酯的雜質(zhì),經(jīng)LC-MS、GC-MS、UV等圖譜分析膠囊殼的防腐劑成分-抗尿失禁藥鹽酸度洛西汀2個雜質(zhì)是因主藥分別與輔料中的少量琥珀酸和苯二酸反應(yīng)生成。15藥理毒理關(guān)注-雜質(zhì)（有關(guān)物質(zhì)）有機(jī)雜質(zhì)：工藝中引入的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物等，可能是已

5、知的或未知的、揮發(fā)性的或不揮發(fā)性的。由于這類雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)一般與活性成分類似或具淵源關(guān)系，故通常又可稱之為有關(guān)物質(zhì)無機(jī)雜質(zhì)：原料藥及制劑生產(chǎn)或傳遞過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，這些雜質(zhì)通常是已知的，如：反應(yīng)試劑、配位體、催化劑、重金屬等殘留溶劑：有機(jī)溶劑16有機(jī)溶劑:多數(shù)長期低濃度接觸可引起神經(jīng)行為改變、精神神經(jīng)癥狀、輕度或重度慢性中毒性腦病。有的引起感覺神經(jīng)和運動神經(jīng)損傷-正己烷可引起多發(fā)性周圍神經(jīng)炎-甲醇可致視網(wǎng)膜萎縮、視神經(jīng)損傷還可引起腦部殼核改變、意識障礙等有機(jī)溶劑的毒性17乙腈毒性有機(jī)氰化物-明顯的氰基毒性氰離子可抑制細(xì)胞色素氧化酶，引起細(xì)胞內(nèi)窒息，是氰化物急性中毒的主要病理基礎(chǔ)?！?/p>

6、CNS和周圍神經(jīng)損害肝損害等18質(zhì)量是保證安全有效的基礎(chǔ)影響物質(zhì)無關(guān)物質(zhì)-能否確認(rèn)？有害物質(zhì)-能否限定？可控指標(biāo)的確認(rèn)如：對雜質(zhì)安全有效認(rèn)識及其檢測方法的靈敏度某些雜質(zhì)限度的確定缺乏藥理毒理數(shù)據(jù)支持質(zhì)控控制能否保證產(chǎn)品的有效/安全？有效安全風(fēng)險？19化藥：1253（5/6）不通過：184（15%）補(bǔ)充；496（40%）原因之一：缺少有關(guān)物質(zhì)質(zhì)控研究5-羥甲基糠醛（5-HMF）葡萄糖等單糖化合物在高溫或弱酸等條件下脫水產(chǎn)生的醛類化合物-穩(wěn)定性差、易分解成乙酰丙酸和甲酸或發(fā)生聚合反應(yīng)毒性：對人體橫紋肌及內(nèi)臟均有損傷20未提供安全性限度確定依據(jù)，未結(jié)合雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則要求及實測結(jié)果制定單

7、個雜質(zhì)的限度。未與原發(fā)廠藥品進(jìn)行雜質(zhì)種類和含量的比較研究與分析。有關(guān)物質(zhì)（含異構(gòu)體）：制定的限度依據(jù)不充分，未說明限度制訂的依據(jù)，應(yīng)將異構(gòu)體單獨進(jìn)行要求，并對>0.1％的雜質(zhì)進(jìn)行定性。質(zhì)量和穩(wěn)定性研究中未對有關(guān)物質(zhì)檢查進(jìn)行研究，不能全面反映藥品質(zhì)量。雜質(zhì)研究常見問題21XXX有關(guān)物質(zhì)限度未提供安全性確定依據(jù)，結(jié)合雜質(zhì)指導(dǎo)原則的要求及本品實測結(jié)果，建議單個雜質(zhì)限度修訂為…請在臨床期間根據(jù)相關(guān)指導(dǎo)原則的要求，對含量超過鑒定限度的單一雜質(zhì)進(jìn)行定性分析，并根據(jù)相關(guān)雜質(zhì)毒理研究