中藥天然藥物注射劑藥理毒理研究與關注點--程魯榕

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1、（僅代表個人觀點）程魯榕中藥/天然藥物注射劑藥理毒理研究與關注點一、中藥注射劑再評價意義二、相關法規(guī)要求三、技術要求與關注點四、小結主要內容一、中藥注射劑再評價意義歷史問題-良莠混雜管理問題-標準難統(tǒng)中藥注射劑中藥、天然藥物注射液2001年至今中藥、天然藥物注射液造成的ADE約占整個中藥、天然藥物品種的70%,其在4000多種中藥、天然藥物中所占份額<3%質量控制?-中藥材質量不規(guī)范-提取制備工藝各異有效成分?有毒成分?中藥注射劑國家標準：百余種批準時間：跨度大標準：質量統(tǒng)一潛在危險的可預測性？魚腥草注射液新魚腥草素注

2、射液新魚腥草素鈉注射液新魚腥草素鈉氯化鈉注射液魚金注射液復方蒲公英注射液炎毒清注射液魚腥草及其復方注射劑--約30年研發(fā)歷史2005年SFDA發(fā)布《關于加強葛根素注射劑管理的通知》（國食藥監(jiān)注[2005]647號）中規(guī)定暫停受理葛根素注射劑的已有國家標準藥品的注冊申請?！蛾P于暫停受理銀杏達莫注射液等117個品種已有國家標準藥品注冊申請有關事宜的通知》（國食藥監(jiān)注[2005]52號）2006年SFDA發(fā)布《關于暫停使用和審批魚腥草注射液等7個注射劑的通告》；《關于加強中藥注射劑注冊管理有關事宜的通知（征求意見稿）》擬對中

3、藥注射劑的注冊加強管理，并對已上市的品種進一步完善藥品標準，開展再評價工作。中藥、天然藥物注射液再評價?2002-2006年國家藥品不良反應監(jiān)測中心發(fā)布的10期《藥品不良反應信息通報》涉及：清開靈、雙黃連、葛根素、穿琥寧、參麥等7種中藥注射劑的不良反應1972-2007年，中藥注射劑發(fā)生過敏性休克580例,死亡31例(5.34%),排在前10位的有雙黃連、清開靈、魚腥草、穿琥寧、刺五加、復方丹參、脈絡寧、藻酸雙酯鈉、黃芪、莪術注射液等。以各種過敏反應占多數(shù)，達50%-60%,而最嚴重者為過敏性休克約占5%-20%李連達

4、;李貽奎;中國現(xiàn)代應用藥學,2009年01期高風險品種技術把關強調早期上市的藥品臨床缺乏再評價動物研究不完善信息缺失…約70%毒性可預測30%毒性不可預（科學+多種動物）種屬差異主/客觀原因參考性局限性臨床風險依存科學的動物試驗波及中藥注射劑企業(yè)關注中藥注射劑的安全和研發(fā)注射劑的風險環(huán)節(jié)藥物研究的全程控制藥物藥材/成分/組分純度工藝過程、質量標準、穩(wěn)定性安全試驗驗證……信息完善中藥、天然藥物注射液資料立題依據(jù)不充分未進行藥代動力學探索已上市注射劑比較優(yōu)勢遺傳毒研究生殖毒性研究XXX長毒試驗2005年結束非GLP試驗室動

5、物-雜種犬（自發(fā)性疾?。┯^察指標：不全面如血液、生化學指標偏少，未觀察電解質，未進行眼科、骨髓等檢查原則能口服不注射能肌注不靜注能短期不長期不可替代性優(yōu)效性強調FDA批準阿糖胞苷脂質體注射劑治療淋巴瘤性腦膜炎，原注射劑半衰期較短，需2次/周脊椎穿刺，此藥僅需1次/2周。可緩慢釋藥入腦脊液，半衰期顯著增加，且分布更均勻1次/6月，醋酸亮丙瑞林儲庫型控釋注射劑FDA批準首個治療婦女絕經后骨質疏松的唑來膦酸輸液劑（zoledronicacid，Reclast）原僅口服劑型上市，每日口服，6個月1次/年，15分鐘靜脈滴注。3年

6、，7700多婦女關鍵性骨折研究-增加骨強度和減少脊柱和髖、腕、臂、腿等骨折。是唯一已證實可減少關鍵部位骨折的藥。減少70%脊柱骨折和41%髖骨折的發(fā)生。其減少脊柱骨折作用可維持3年。二、SFDA相關要求關于印發(fā)中藥注射劑安全性再評價生產工藝評價等7個技術指導原則的通知國食藥監(jiān)辦[2010]395號2010年09月29日發(fā)布藥理毒理總體要求附件：1.中藥注射劑安全性再評價生產工藝評價技術原則（試行）2.中藥注射劑安全性再評價質量控制評價技術原則（試行）3.中藥注射劑安全性再評價非臨床研究評價技術原則（試行）4.中藥注射劑

7、安全性再評價臨床研究評價技術原則（試行）5.企業(yè)對中藥注射劑風險控制能力評價技術原則（試行）6.中藥注射劑安全性再評價風險效益評價技術原則（試行）7.中藥注射劑風險管理計劃指導原則（試行）與毒理研究有關的文件附件：3.中藥注射劑安全性再評價非臨床研究評價技術原則（試行）6.中藥注射劑安全性再評價風險效益評價技術原則（試行）附件3中藥注射劑安全性再評價非臨床研究評價技術原則（試行）目的：系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)藥物潛在安全風險、揭示臨床不良反應產生原因、彌補臨床安全性研究的局限性、提供藥品說明書所列與安全性相關項目的試驗依據(jù)、提供質量控

8、制項目的試驗依據(jù)……根據(jù)受試物自身特點，考慮已有藥理毒理信息、適應癥和人群特點、已有的臨床用藥信息等設計試驗，選擇合理試驗方法，綜合上述信息對結果進行全面分析。對于具體的非臨床安全性研究項目，應參考其他相關藥物研究技術指導原則。結合已上市同類藥的有效性和安全性，綜合比較，利弊權衡，尋找藥物的特點（優(yōu)/劣），尋找支持再評價的充分依據(jù)