外源化學(xué)物致癌作用chemicalcarcinog

《外源化學(xué)物致癌作用chemicalcarcinog》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在教育資源-天天文庫。

1、第八章外源化學(xué)物致癌作用chemicalcarcinogenesis衛(wèi)生毒理學(xué)教研室2004.51775年——英國Pott陰囊癌1895年——德國Rehn職業(yè)性膀胱癌1915年——日本山極和市川試驗(yàn)性皮膚癌1922年——英國Kennway動(dòng)物皮膚癌1945年——英國Case職業(yè)性膀胱癌腫瘤指有分裂潛能的細(xì)胞受致癌因素的作用后發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化和克隆性增生所形成的新生物，在人體任何部位、任何組織都可以發(fā)生腫瘤?；瘜W(xué)致癌作用(chemicalcarcinogenesis)是指化學(xué)物質(zhì)引起正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并發(fā)展成腫瘤的過程?；瘜W(xué)致癌物(chemicalcarcinogen)是指

2、具有化學(xué)致癌作用的化學(xué)物質(zhì)。第一節(jié)化學(xué)致癌機(jī)制第二節(jié)化學(xué)致癌物的分類第三節(jié)觀察化學(xué)毒物致癌作用的基本方法第一節(jié)化學(xué)致癌機(jī)制一、化學(xué)致癌作用——多因素、多基因參與的多階段過程致癌過程有多個(gè)與癌腫有關(guān)的基因參與不同器官來源、不同組織類型、臨床階段以至同一種腫瘤在不同地區(qū)所見的遺傳變化是不同的多種環(huán)境致癌物、致癌因子或條件可協(xié)同作用個(gè)體的不同遺傳背景對腫瘤的發(fā)生發(fā)展有重要影響二、與致癌作用有關(guān)的代謝活化與滅活：前致癌物近致癌物終致癌物Precarcinogensproximatecarcinogensultimatecarcinogens第一節(jié)化學(xué)致癌機(jī)制三、化學(xué)致癌作用的分

3、子機(jī)制：（一）DNA加合物：（二）DNA修復(fù)與致癌過程：（三）癌基因、原癌基因和抑癌基因：1、癌基因（oncogene）和原癌基因（proto-oncogene）：2、抑癌基因（anti-oncogene）（四）基因表達(dá)調(diào)控異常與腫瘤的發(fā)生：第一節(jié)化學(xué)致癌機(jī)制四、化學(xué)致癌過程：引發(fā)階段促長階段進(jìn)展階段（initiation）（promotion）（progression）第一節(jié)化學(xué)致癌機(jī)制第一節(jié)化學(xué)致癌機(jī)制前致癌物終致癌物細(xì)胞含錯(cuò)配堿基細(xì)胞死亡不分化的癌分化的腫瘤致癌物-DNA加合物引發(fā)的細(xì)胞正常細(xì)胞活化轉(zhuǎn)移DNA結(jié)合修復(fù)DNA復(fù)制錯(cuò)配修復(fù)失敗DNA修復(fù)促長進(jìn)展第二節(jié)化

4、學(xué)致癌物的分類IARC將化學(xué)物對人類致癌性資料(流行病學(xué)調(diào)查和病例報(bào)告)和對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性資料分為四級（2002，878）：組1，對人類是致癌物。對人類致癌性證據(jù)充分者屬于本組。87組2，對人類是很可能或可能致癌物。又分為兩組，即組2A和組2B。組2A，對人類很可能(probably)是致癌物，指對人類致癌性證據(jù)有限，對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)充分。63組2B，對人類是可能(possible)致癌物，指對人類致癌性證據(jù)有限，對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)并不充分；或指對人類致癌性證據(jù)不足，對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)充分。234組3，現(xiàn)有的證據(jù)不能對人類致癌性進(jìn)行分類。493組4，對人類可能是

5、非致癌物。1根據(jù)致癌機(jī)制分類1.genotoxiccarcinogens直接致癌物間接致癌物無機(jī)致癌物2.non-genotoxiccarcinogens促長劑●激素調(diào)控劑細(xì)胞毒劑●過氧化物酶體增殖劑免疫抑制劑●固態(tài)物質(zhì)3.未分類：美舍吡倫第二節(jié)化學(xué)致癌物的分類一、用于致癌物篩選的短期試驗(yàn)（一）致突變試驗(yàn)：①基因突變試驗(yàn)：鼠傷寒沙門氏菌回復(fù)突變試驗(yàn)(Ames試驗(yàn));②染色體畸變試驗(yàn)：體外細(xì)胞系細(xì)胞遺傳學(xué)分析，小鼠骨髓微核試驗(yàn)，大鼠骨髓染色體畸變試驗(yàn);③原發(fā)性DNA損傷：DNA加合物，鏈斷裂，DNA修復(fù)誘導(dǎo)(細(xì)菌SOS反應(yīng)，大鼠肝UDS誘導(dǎo))，SCE試驗(yàn)；④體外細(xì)胞轉(zhuǎn)化：

6、敘利亞地鼠胚胎細(xì)胞，Balb/c3T3細(xì)胞。第三節(jié)觀察化學(xué)毒物致癌作用的基本方法一、用于致癌物篩選的短期試驗(yàn)：（二）哺乳動(dòng)物短期致癌試驗(yàn)：哺乳動(dòng)物短期致癌試驗(yàn)又稱為有限體內(nèi)試驗(yàn)，指時(shí)間有限(數(shù)月)，靶器官有限。較受重視的短期致癌試驗(yàn)有下列四種：1．小鼠皮膚腫瘤誘發(fā)試驗(yàn)：于小鼠皮膚局部連續(xù)涂抹受試物，以觀察皮膚乳頭瘤和癌的發(fā)生，一般20周可結(jié)束實(shí)驗(yàn)，較敏感的小鼠為SENCAR小鼠。此試驗(yàn)也可設(shè)計(jì)為檢測受試物的引發(fā)活性或促長活性。典型的引發(fā)劑為致癌性多環(huán)芳烴，促長劑為佛波醇酯(TPA)。2．小鼠肺瘤誘發(fā)試驗(yàn)：染毒途徑常用腹腔注射，也可灌胃或吸入，一般30周可結(jié)束實(shí)驗(yàn)，觀察肺

7、腫瘤的發(fā)生。較敏感的小鼠為A系小鼠。此試驗(yàn)也可設(shè)計(jì))b檢測受試物的引發(fā)活性或促長活性。典型的引發(fā)劑為烏拉坦，促長劑為二丁基經(jīng)基甲苯(BHT)。第三節(jié)觀察化學(xué)毒物致癌作用的基本方法3．大鼠肝轉(zhuǎn)化灶誘發(fā)試驗(yàn)。對大鼠進(jìn)行肝大部切除術(shù)后，給以受試物，一般可在8～14周結(jié)束實(shí)驗(yàn)，觀察肝轉(zhuǎn)化灶生成。肝轉(zhuǎn)化灶是癌前病變，有γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶活性升高，G6P酶和ATP酶活性降低，以及鐵攝取能力降低。轉(zhuǎn)化灶可用組織化學(xué)或免疫化學(xué)方法鑒定。此試驗(yàn)也可設(shè)計(jì)為檢測受試物的引發(fā)活性或促長活性。典型的引發(fā)劑為二乙基亞硝胺(DEN)，促長劑為苯巴比妥(PB)。4．雌性大